Questions clés pour la discussion

Succion substances médicinales du site d'injection dans le sang. Mécanismes d'aspiration. Facteurs influençant le processus d'absorption. Transport de substances médicinales dans le sang.

L'importance de la liaison des médicaments aux protéines plasmatiques.

Distribution de médicaments dans le corps. Facteurs influençant la distribution des médicaments dans le corps. Barrières histohématoniques. 1 barrières hémato-encéphalique et placentaire. Cercles de circulation de substances médicamenteuses ; la circulation entérohépatique et sa signification. Indicateurs pharmacocinétiques caractérisant les processus d'absorption et de distribution. Biodisponibilité des substances médicinales et méthodes de calcul.

Détermination du niveau initial

Instructions : Sélectionnez une ou plusieurs réponses correctes aux questions du test ci-dessous.

Option I

A. Absorption de médicaments. B. Distribution des médicaments dans le corps. B. Interaction avec des cibles dans le corps. D Effets pharmacologiques. D. Métabolisme. E. Excrétion.

2. Le principal mécanisme d'absorption des substances médicinales de l'AF dans le sang :

A. Filtration. B. Diffusion passive. B. Transports actifs. G. Pinocytose.

3. Avec une augmentation de l'ionisation des électrolytes faibles, leur absorption « des acides gras » dans le sang :

A. S'intensifie. B. Diminution. B. Ne change pas.

4. Absorption des médicaments par le mécanisme de diffusion passive :

5. Médicaments liés aux protéines du plasma sanguin :

A. Pharmacologiquement actif. B. Pharmacologiquement inactif. B. Lentement métabolisé, D. Non excrété par les reins.

Option 2

1. Le concept de « pharmacocinétique » comprend :

A. Absorption de médicaments. B. Dépôt de substances médicinales. B. Localisation de l'action. D Biotransformation. D. Excrétion.

2. Il est plus facile de pénétrer à travers les barrières histohématiques :

A. Substances hydrophiles polaires. B. Substances lipophiles non polaires.

3. Les éléments suivants sont bien absorbés du GCT dans le sang :

A. Molécules ionisées. B. Molécules péionisées. B. Molécules hydrophiles. D. Molécules lipophiles.

4. Absorption de substances médicamenteuses via le mécanisme de transport actif :

A. Accompagné de la dépense d’énergie métabolique. B. Non accompagné de dépense d'énergie métabolique.

5. Substances médicinales non liées aux protéines du plasma sanguin :

R. Ils ont des effets pharmacologiques. B. Ils n'ont pas d'effets pharmacologiques. B. Excrété par les reins. D. Non excrété par les reins.

Travail indépendant

Tâche I. Remplissez le tableau :

Mécanismes d'absorption des médicaments dans le sang et leurs caractéristiques

Tâche 2. Remplissez le tableau. Sur la base des données du tableau, déterminez lesquels des médicaments peuvent être utilisés comme moyen :

A. Pour soulager les crises d'angine. B. Pour la prévention et le traitement de l'angine de poitrine.

Tâche 3. Remplissez le tableau.

Paramètres pharmacocinétiques

En vous basant sur les paramètres pharmacocinétiques, discutez avec votre enseignant de vos questions sur :

Rapidité et exhaustivité de l'absorption ;

La vitesse de développement de l'effet pharmacologique maximal ;

Niveau de molécules libres et liées dans le plasma sanguin ;

Distribution dans les organes et les tissus et possibilité de leur utilisation pendant la grossesse et l'allaitement.

Tâche 4. Tâche situationnelle.

Des volontaires sains ont reçu de l'atorvastatine (Liprimar) par voie intraveineuse dans une solution de 1 ml à 1% et par voie orale sous forme de comprimés à une dose de 10 mg.

L'aire sous la courbe (A11C) « concentration sanguine - temps » avec administration intraveineuse était de 44,5 µg/min/ml*\ et avec administration orale - 43,2 µg/min/ml-1.

Calculez la biodisponibilité des comprimés d'atorvastatine (Liprimar).

Travail expérimental

Expérience 1. Deux estomacs de rats isolés sont remplis de

Solution d'acide acétylsalicylique à 0,2 % et solution d'analgine à 5 %. Le pH du milieu gastrique, égal à 2, est fixé à 0,1 N. solution N.-É.). Deux coupes isolées de l'intestin grêle d'un rat (5 à 8 cm de long) sont également remplies d'une solution à 0,2 % d'acide acétylsalicylique et d'une solution à 5 % d'analgine. La valeur du pH de l'environnement intestinal est de 8,0. réglé avec une solution à 2% de NaHCO. Les estomacs et les sections de l'intestin grêle remplis d'acide acétylsalicylique sont placés dans des gobelets chimiques contenant une solution de NaCl à 0,9%, auxquels sont ajoutés des indicateurs PeClH. Les estomacs et les coupes de l'intestin grêle remplis de solution d'analgine sont placés dans un verre avec un indicateur préalablement préparé (5 ml d'alcool éthylique à 95% + 0,5 ml de HC1 dilué + 5 ml de solution 0,1 N ED03). La rapidité et l'exhaustivité de l'absorption des substances médicinales sont jugées par le moment où la couleur apparaît et par son intensité. Les résultats sont consignés dans un tableau et une conclusion est tirée sur la dépendance de l'absorption des substances médicinales de l'estomac et des intestins sur leurs propriétés acido-basiques :

Médecin naturel substance	Acide- basique propriétés	Ionisation		Intensité des couleurs grâce à
		pH	pH	5 minutes		30 minutes		60 minutes
				ET	À	ET	À	ET	À
Analgine
Acétyles licyl

Contrôle de la maîtrise du sujet (tâches de test)

Instructions; sélectionnez une ou plusieurs réponses correctes aux questions du test ci-dessous, option /

/. Quel mécanisme d'absorption des médicaments s'accompagne de la dépense d'énergie métabolique T L. Pinocytose. B. Ultrafiltration. B. Diffusion passive. D. Transports actifs.

2. Molécules de substances médicinales associées à 6 protéines du plasma sanguin :

A. Pharmacologiquement actif. G>. Excrété par les reins.

B. Pharmacologiquement inactif. D. Ils n'éclosent pas la nuit. D. Créer un dépôt de médicament dans le sang.

3. Avec une augmentation des molécules dissociées du médicament, son absorption par le tractus gastro-intestinal :

L. Diminue. B. Augmentations.

4. Les substances médicinales passent du corps de la mère au corps du fœtus par :

A. Barrière hémato-encéphalique. B. Barrière placentaire. B. Barrière hémato-ophtalmique.

5. Les substances médicinales hydrophiles sont distribuées principalement dans :

A. Liquide intercellulaire. B. Reins. V. Dépôt de graisse.

6. La quantité de médicament inchangé qui a atteint le plasma sanguin, par rapport à la dose administrée du médicament, est appelée :

A. Aspiration. B. Excrétion. B. Biotransformation. D. Biodisponibilité.

7. Comment l'effet de la digoxine changera-t-il lorsqu'elle sera administrée simultanément avec le diclofénac, si l'on sait que ce dernier déplace la digoxine du complexe avec les protéines plasmatiques ?

R. Va augmenter. B. Va diminuer. V. N'a pas changé.

8. Quels facteurs influencent la répartition des médicaments dans l'organisme*

A. Propriétés physico-chimiques. B. Capacité à pénétrer les barrières histohématiques. B. La vitesse du flux sanguin dans les organes et les tissus. D. La capacité de se lier aux protéines du plasma sanguin. D. C'est vrai.

9. Les substances médicinales de base prises par voie orale et gno sont absorbées de manière optimale dans :

Une estomac. B. Duodénum. B. Tout au long de la tomodensitométrie gastro-intestinale.

Option 2

1. Quel mécanisme d'absorption est caractérisé par la saillie de la membrane cellulaire, la capture de minuscules gouttelettes de particules liquides ou solides et leur passage dans la cellule ?

A. Diffusion passive. B. Transports actifs. B. Filtration. G. Pinocytose.

2. Les substances médicinales de nature acide prises par voie orale sont absorbées de manière optimale dans :

Une estomac. B. Duodénum. B. Rectum. D Dans tout le tractus gastro-intestinal.

3. Les substances médicinales passent du sang aux cellules du cerveau.

Transport de drogue dans le corps, jusqu'au lieu d'application de leur action est réalisée par les tissus liquides du corps - le sang et la lymphe. Dans le sang, le médicament peut être à l'état libre et dans un état associé aux protéines et aux cellules sanguines. Pharmacologiquement actif, c'est-à-dire La fraction libre du médicament est capable de pénétrer du sang dans les tissus cibles et de provoquer un effet.

La fraction liée du médicament représente le dépôt inactif du médicament et assure sa plus longue existence dans l’organisme.

En règle générale, les médicaments basiques se lient aux glycoprotéines a 1 acides du plasma sanguin et les médicaments acides sont transportés sur l'albumine. Certains médicaments (substances hormonales, vitaminiques ou médiatrices) peuvent être transportés sur des protéines porteuses spécifiques (globuline liant la thyroxine, transtéritine, globuline sexuelle, etc.). Certains médicaments peuvent se lier et être transportés vers les LDL ou les HDL.

Selon leur capacité à se lier aux protéines, tous les médicaments peuvent être divisés en 2 classes :

· Classe I : Médicaments administrés à des doses inférieures au nombre de sites de liaison aux protéines. Ces médicaments présents dans le sang sont presque entièrement (90 à 95 %) liés aux protéines et la proportion de leur fraction libre est faible ;

· Classe II : Médicaments administrés à des doses supérieures au nombre de sites de liaison aux protéines. Ces médicaments dans le sang sont principalement à l'état libre et la proportion de leur fraction liée ne dépasse pas 20 à 30 %.

Si un patient prenant un médicament de classe I lié à 95 % aux protéines (par exemple, le tolbutamide) est co-administré avec un autre médicament, il entrera en compétition pour les sites de liaison et déplacera une partie du premier médicament. Même si l'on suppose que la proportion de drogue déplacée n'est que de 10 %, le niveau de la fraction libre de drogue de classe I sera de 5 + 10 = 15 %, c'est-à-dire augmentera 3 fois (!) et le risque de développer des effets toxiques chez un tel patient sera très élevé.

Si un patient prend un médicament de classe II, qui est lié à 30 % aux protéines, alors si 10 % sont déplacés en prescrivant un autre médicament, la fraction libre ne sera que de 70 + 10 = 80 % ou augmentera de 1,14 fois.

Schéma 3. Liaison des médicaments de classe I et de classe II à l'albumine, lorsqu'ils sont prescrits séparément et ensemble. A. Médicaments de classe I. La dose du médicament est inférieure au nombre de sites de liaison disponibles. La plupart des molécules médicamenteuses sont liées à l’albumine et la concentration de la fraction médicamenteuse libre est faible.

B. II classe de médicaments. La dose est supérieure au nombre de sites de liaison disponibles. La plupart des molécules d'albumine contiennent un médicament lié, mais la concentration de la fraction libre reste importante.

C. Co-prescription de médicaments de classe I et de classe II. Avec une administration simultanée, un médicament de classe I est déplacé de sa liaison à la protéine et le niveau de sa fraction libre augmente.

Ainsi, les médicaments qui sont significativement liés aux protéines ont un effet plus durable, mais peuvent provoquer le développement de réactions toxiques si, pendant leur prise, le patient se voit prescrire un médicament supplémentaire, sans ajuster la dose du premier médicament.

Certains médicaments sont présents dans le sang dans un état associé à des éléments formés. Par exemple, la pentoxifylline est transportée par les érythrocytes, et les acides aminés et certains macrolides sont transportés par les leucocytes.

Distribution Un médicament est le processus de sa distribution à travers les organes et les tissus après son entrée dans la circulation systémique. C'est la distribution du médicament qui garantit qu'il atteint les cellules cibles. La distribution des médicaments dépend des facteurs suivants :

· La nature de la substance médicamenteuse : plus la taille moléculaire est petite et plus le médicament est lipophile, plus sa distribution est rapide et uniforme.

· Taille de l'organe : plus la taille de l'organe est grande, plus le médicament peut y pénétrer sans modifier de manière significative le gradient de concentration. Par exemple, le volume les muscles squelettiques est très importante, de sorte que la concentration du médicament reste faible même après qu'une quantité importante du médicament ait été absorbée. Au contraire, le volume du cerveau est limité et l'entrée même d'une petite quantité de médicament dans celui-ci s'accompagne d'une forte augmentation de sa concentration dans les tissus du système nerveux central et de la disparition du gradient.

· Flux sanguin dans l'organe. Dans les tissus bien perfusés (cerveau, cœur, reins), une concentration thérapeutique de la substance est créée beaucoup plus tôt que dans les tissus mal perfusés (graisse, os). Si un médicament se dégrade rapidement, sa concentration peut ne jamais augmenter dans les tissus mal perfusés.

· Présence de barrières histohématiques (HB). L'HGB est l'ensemble des membranes biologiques situées entre la paroi capillaire et les tissus qu'elle alimente. Si le tissu présente un HGB mal défini, le médicament y pénètre facilement. Cette situation se produit dans le foie, la rate et la moelle osseuse rouge, où se trouvent des capillaires de type sinusoïdal (c'est-à-dire des capillaires avec des trous dans la paroi - fenêtres). Au contraire, dans les tissus contenant des HGB denses, la distribution des médicaments se produit très mal et n'est possible que pour les composés hautement lipophiles. Les HGB les plus puissants du corps humain sont :

[La barrière hémato-encéphalique est une barrière entre les capillaires sanguins et le tissu cérébral. Couvre tout le tissu cérébral à l'exception de l'hypophyse et du bas du quatrième ventricule. Lors de l'inflammation, la perméabilité de la barrière augmente fortement.

[ Barrière hémato-ophtalmique - une barrière entre les capillaires et les tissus du globe oculaire ;

[ La barrière hémato-thyroïdienne est une barrière entre les capillaires et les follicules de la glande thyroïde ;

[ Barrière hémato-placentaire - sépare la circulation sanguine de la mère et du fœtus. L'une des barrières les plus puissantes. Ne laisse pratiquement pas passer les substances médicamenteuses avec Mr>600 Oui, quelle que soit leur lipophilie. La perméabilité de la barrière augmente à partir de 32-35 semaines de grossesse. Cela est dû à son amincissement.

[La barrière hémato-testiculaire est une barrière qui sépare les vaisseaux sanguins et le tissu testiculaire.

· Liaison du médicament aux protéines plasmatiques. Plus la fraction liée du médicament est importante, plus sa distribution dans les tissus est mauvaise. Cela est dû au fait que seules les molécules libres peuvent quitter le capillaire.

· Dépôt du médicament dans les tissus. La liaison du médicament aux protéines tissulaires favorise son accumulation dans ceux-ci, car La concentration de médicament libre dans l'espace périvasculaire diminue et un gradient de concentration élevé entre le sang et les tissus est constamment maintenu.

Une caractéristique quantitative de la distribution des médicaments est le volume apparent de distribution (V d). Le volume apparent de distribution est le volume hypothétique de liquide dans lequel la totalité de la dose administrée du médicament peut être distribuée pour créer une concentration égale à la concentration dans le plasma sanguin. Que. V d est égal au rapport entre la dose administrée (la quantité totale de médicament dans l'organisme) et sa concentration dans le plasma sanguin :

.

Considérons deux situations hypothétiques (voir schéma 4). Une certaine substance A ne se lie pratiquement pas aux macromolécules (lignes épaisses et sinueuses sur le diagramme) dans les compartiments vasculaires et extravasculaires de l'organisme hypothétique. La substance A diffuse donc librement entre ces deux compartiments. Lorsque 20 unités d'une substance sont introduites dans le corps, un état d'équilibre stable se produit lorsque la concentration de la substance A dans le sang est de 2 unités/l et que le volume de distribution est respectivement de 10 l. La substance B, au contraire, se lie étroitement aux protéines sanguines et sa diffusion est considérablement limitée. Lorsque l'équilibre est établi, seules 2 unités de la quantité totale de substance B diffusent dans le volume extravasculaire, les 18 unités restantes restent dans le sang et le volume de distribution est de 1,1 l. Dans chaque cas, la quantité totale de médicament dans l’organisme est la même (20 unités), mais les volumes de distribution calculés, comme on peut facilement le constater, sont très différents.

Schéma 4. Effet de la liaison des substances par les tissus sur le volume de leur distribution. Explications dans le texte.

Ainsi, plus le volume apparent de distribution est grand, plus le médicament est distribué dans les tissus. Pour une personne pesant 70 kg, le volume de milieu liquide est au total de 42 litres (voir schéma 5). Puis si:

[V d =3-4 l, alors tout le médicament est distribué dans le sang ;

[Vd<14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;

[V d =14-48 l, alors tout le médicament est réparti à peu près uniformément dans le corps ;

[ V d >48 l, alors tout le médicament est localisé majoritairement dans l'espace extracellulaire.

Schéma 5. Ampleur relative des différents volumes de fluides corporels où la distribution de médicaments se produit chez une personne pesant 70 kg.

Le volume apparent de distribution est souvent utilisé lors de la planification des schémas posologiques pour calculer les doses de charge ( D n) et leurs corrections. Une dose de charge est une dose de médicament qui permet de saturer complètement l'organisme en médicament et d'assurer sa concentration thérapeutique dans le sang :

ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS

Élimination des médicaments ( lat. élimino- prendre au-delà du seuil) - appelé un ensemble de processus métaboliques et excréteurs qui contribuent à l'élimination forme active médicaments du corps et une diminution de sa concentration dans le plasma sanguin. L'élimination comprend 2 processus : la biotransformation (métabolisme) et l'excrétion des médicaments. Les principaux organes d'élimination sont le foie et les reins. Dans le foie, l'élimination se fait par biotransformation et dans les reins, par excrétion.

Pharmacologie générale. Pharmacocinétique. Voies et méthodes d'introduction de substances médicinales dans le corps.

Sujet et tâches de la pharmacologie clinique.

Pharmacologie clinique (CP)– une science qui étudie les principes et les méthodes d'une pharmacothérapie efficace et sûre, les méthodes permettant de déterminer la valeur clinique et l'utilisation optimale des médicaments.

Sujet de pharmacologie clinique est un médicament en pratique clinique.

Pharmacocinétique– les modifications de la concentration de substances médicamenteuses dans l'environnement du corps d'une personne saine et malade, ainsi que les mécanismes par lesquels ces modifications s'effectuent.

Pharmacocinétique - absorption, distribution, dépôt, transformations

et l'excrétion de médicaments.

Toutes les voies d'administration du médicament dans l'organisme peuvent être divisées en voies entérale et parentérale. Voies d'administration entérales ( enteros– intestins) assurent l’introduction du médicament dans l’organisme par les muqueuses tube digestif. Les voies d'administration entérales comprennent :

· Administration orale (voie orale, per os)– introduction de médicament dans l’organisme par ingestion. Dans ce cas, le médicament pénètre d'abord dans l'estomac et les intestins, où il est absorbé dans le système de la veine porte en 30 à 40 minutes. Ensuite, par la circulation sanguine, le médicament pénètre dans le foie, puis dans la veine cave inférieure, dans le côté droit du cœur et enfin dans la circulation pulmonaire. Les formes galéniques solides et liquides (comprimés, dragées, gélules, solutions, pastilles, etc.) sont le plus souvent administrées de cette manière.

· Voie rectale (>par rectum)- administration du médicament par l'anus dans l'ampoule du rectum. De cette façon, des formes galéniques molles (suppositoires, pommades) ou des solutions (utilisant des microlavements) sont administrées. La substance est absorbée dans le système veineux hémorroïdaire. La voie d'administration rectale est souvent utilisée chez les enfants au cours des trois premières années de vie.

· Administration sublinguale (sous la langue) et sous-bucale (dans la cavité entre la gencive et la joue). De cette manière, des formes galéniques solides (comprimés, poudres), certaines formes liquides (solutions) et des aérosols sont administrés. Avec ces méthodes d'administration, le médicament est absorbé dans les veines de la membrane muqueuse cavité buccale puis pénètre séquentiellement dans la veine cave supérieure, le côté droit du cœur et la circulation pulmonaire. Après cela, le médicament est délivré au côté gauche du cœur et voyage avec le sang artériel jusqu'aux organes cibles.

L'administration parentérale est une voie d'administration d'un médicament par laquelle il pénètre dans l'organisme en contournant les muqueuses du tractus gastro-intestinal.

· Administration par injection. Avec cette voie d'administration, le médicament pénètre immédiatement dans la circulation systémique, en contournant les affluents de la veine porte et du foie. L'injection comprend toutes les méthodes dans lesquelles l'intégrité du tissu tégumentaire est endommagée. Elles sont réalisées à l'aide d'une seringue et d'une aiguille.

· Administration intraveineuse. Avec cette méthode d'administration, l'aiguille de la seringue perce la peau, l'hypoderme et la paroi veineuse, et le médicament est directement injecté dans la circulation sanguine systémique (veine cave inférieure ou supérieure). Le médicament peut être administré lentement ou rapidement (bolus), ainsi que goutte à goutte.

· Administration intramusculaire. Tous les types de formes posologiques liquides et de solutions en poudre sont administrés de cette manière. L'aiguille d'une seringue perce la peau, l'hypoderme, les fascias musculaires puis son épaisseur, là où le médicament est injecté. L'effet se développe après 10-15 minutes. Le volume de la solution injectée ne doit pas dépasser 10 ml. Lorsqu'il est administré par voie intramusculaire, le médicament est moins complètement absorbé que lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, mais mieux que lorsqu'il est administré par voie orale.

Administration par inhalation- administration d'une substance médicamenteuse par inhalation de ses vapeurs ou de ses minuscules particules.

Administration transdermique– application d’une substance médicamenteuse sur la peau pour assurer son action systémique.

Application locale. Comprend l'application du médicament sur la peau, les muqueuses des yeux (conjonctive), du nez et du larynx.

Mécanismes d'absorption des médicaments.

Succion- Il s'agit du processus de pénétration du médicament depuis le site d'injection dans le sang. L'absorption d'une substance médicamenteuse dépend de la voie d'administration dans l'organisme, de la forme galénique, des propriétés physicochimiques (solubilité lipidique ou hydrophilie de la substance), ainsi que de l'intensité du flux sanguin au site d'injection.

Les médicaments pris par voie orale sont absorbés en passant par la membrane muqueuse du tractus gastro-intestinal, qui est déterminée par leur solubilité dans les lipides et le degré d'ionisation. Il existe 4 mécanismes principaux d'absorption : la diffusion, la filtration, le transport actif, la pinocytose.

La diffusion passive se produit à travers la membrane cellulaire. L'absorption se produit jusqu'à ce que la concentration du médicament des deux côtés de la biomembrane soit égale. Les substances lipophiles (par exemple les barbituriques, les benzodiazépines, le métoprolol, etc.) sont absorbées de la même manière, et plus leur lipophilie est élevée, plus leur pénétration à travers la membrane cellulaire est active. La diffusion passive de substances se produit sans consommation d'énergie le long d'un gradient de concentration.

La diffusion facilitée est le transport de drogues à travers membranes biologiques avec la participation de molécules transporteuses spécifiques. Dans ce cas, le médicament est également transféré selon un gradient de concentration, mais le taux de transfert est beaucoup plus élevé. Par exemple, la cyanocobalamine est ainsi absorbée. Une protéine spécifique, la gastromucoprotéine (facteur Castle interne), qui se forme dans l'estomac, participe à sa diffusion. Si la production de ce composé est altérée, l'absorption de la cyanocobalamine est réduite et, par conséquent, une anémie pernicieuse se développe.

La filtration s'effectue à travers les pores des membranes cellulaires. Ce mécanisme d'absorption passive se produit sans consommation d'énergie et se produit selon un gradient de concentration. Caractéristique des substances hydrophiles (par exemple, aténolol, lisinopril, etc.), ainsi que des composés ionisés.

Le transport actif s'effectue avec la participation de personnes spécifiques systèmes de transport membranes cellulaires. Contrairement à la diffusion et à la filtration passives, le transport actif est un processus consommateur d’énergie et peut se produire contre un gradient de concentration. Dans ce cas, plusieurs substances peuvent entrer en compétition pour le même mécanisme de transport. Les modes de transport actif sont très spécifiques, car ils se sont formés au cours de la longue évolution de l'organisme pour assurer sa Besoins psycologiques. Ces mécanismes sont les principaux responsables de l'apport de nutriments aux cellules et de l'élimination des produits métaboliques.

La pinocytose (absorption corpusculaire ou pensorption) est également un type d'absorption avec dépense énergétique, qui peut être réalisée contre un gradient de concentration. Dans ce cas, le médicament est capturé et la membrane cellulaire est invaginée pour former une vacuole dirigée vers le côté opposé de la cellule, où se produit l’exocytose et où le médicament est libéré.

L'absorption est le transfert d'un médicament du site d'administration vers la circulation systémique. Naturellement, par voie d'administration entérale, le médicament libéré à partir de la forme posologique pénètre dans le sang par les cellules épithéliales du tractus gastro-intestinal et est ensuite distribué dans tout le corps. Cependant, même avec les voies d'administration parentérales, pour atteindre le site d'application de son effet pharmacologique, il doit au minimum traverser l'endothélium vasculaire, c'est-à-dire avec n'importe quelle méthode d'administration, pour atteindre la cible. organe, le médicament doit pénétrer dans diverses membranes biologiques des cellules épithéliales et (ou) endothéliales.

La membrane est représentée par une bicouche de lipides (phospholipides) imprégnée de protéines. Chaque phospholipide possède 2 queues hydrophobes tournées vers l'intérieur et une tête hydrophile.

Il existe plusieurs options pour le passage d'un médicament à travers les membranes biologiques :

Diffusion passive.

Filtration à travers les pores.

Transport actif.

Pinocytose.

Diffusion passive - le principal mécanisme d'absorption des médicaments. Le transfert de médicaments s'effectue à travers la membrane lipidique selon un gradient de concentration (d'une zone de concentration plus élevée vers une zone de concentration plus faible). Dans ce cas, la taille des molécules n'est pas aussi importante qu'avec la filtration (Fig. 2).

Riz. 2. Diffusion passive

Facteurs affectant le taux de diffusion passive :

Surface d'aspiration(le principal site d’absorption de la plupart des médicaments est la partie proximale de l’intestin grêle).

débit sanguin au site d'absorption (dans l'intestin grêle, il est plus gros que dans l'estomac, donc l'absorption est plus importante).

Heure du contact Médicaments avec une surface d'absorption (avec un péristaltisme intestinal accru, l'absorption du médicament diminue et avec un péristaltisme affaibli, elle augmente).

Degré de solubilité Médicaments contenus dans les lipides (la membrane contenant des lipides, les substances lipophiles (non polaires) sont mieux absorbées).

Degré d'ionisation PM. Si un médicament, aux valeurs de pH caractéristiques des environnements corporels, se présente principalement sous une forme non ionisée, il est mieux soluble dans les lipides et pénètre bien à travers les membranes biologiques. Si une substance est ionisée, elle pénètre mal dans les membranes, mais a une meilleure solubilité dans l’eau.

Le gradient de concentration.

Épaisseur de la membrane.

Les fluides corporels dans des conditions physiologiques ont un pH de 7,3 à 7,4. Le contenu de l'estomac et des intestins, l'urine, les tissus enflammés et les tissus en état d'hypoxie ont un pH différent. Le pH du milieu détermine le degré d'ionisation des molécules d'acides faibles et de bases faibles (il y a plus de bases faibles parmi les médicaments que d'acides faibles) selon la formule de Henderson-Hasselbach.

Pour les acides faibles :

pour les bases faibles :

Connaissant le pH du milieu et le pKa de la substance (données tabulaires), il est possible de déterminer le degré d'ionisation du médicament, et donc le degré de son absorption par le tractus gastro-intestinal, sa réabsorption ou son excrétion par les reins pendant différentes significations pH urinaire.

Il s'ensuit qu'il y a beaucoup moins de formes non ionisées d'atropine dans l'environnement acide de l'estomac que les formes ionisées (pour 1 forme non ionisée, il y en a 10 7,7 ionisé), ce qui signifie qu'il ne sera pratiquement pas absorbé dans l'estomac.

Exemple 2.

Déterminez si le phénobarbital (pKa 7,4) sera réabsorbé dans l’urine « acide » (pH 6,4). Le phénobarbital est une base faible.

Il s'ensuit que dans ces conditions il y a 10 fois moins de molécules de phénobarbital non ionisées que de molécules ionisées, elle sera donc mal réabsorbée dans l'urine « acide » et bien excrétée.

En cas de surdosage en phénobarbital, l'acidification des urines est l'une des méthodes de lutte contre l'intoxication.

Filtration réalisée à travers les pores existant entre les cellules épidermiques de la muqueuse gastro-intestinale, de la cornée, de l'endothélium capillaire, etc. (la plupart des capillaires cérébraux n'ont pas de tels pores (Fig. 3)). Les cellules épithéliales sont séparées par des interstices très étroits à travers lesquels passent seules de petites molécules hydrosolubles (urée, aspirine, certains ions).

Riz. 3. Filtration

Transport actif est le transport de médicaments contre un gradient de concentration. Ce type de transport nécessite des coûts énergétiques et la présence d'un système de transfert spécifique (Fig. 4). Les mécanismes de transport actif sont très spécifiques, ils se sont formés au cours de l'évolution de l'organisme et sont nécessaires à la satisfaction de ses besoins physiologiques. Pour cette raison, les médicaments qui pénètrent dans les membranes cellulaires par transport actif sont proches dans leur structure chimique des substances naturelles de l'organisme (par exemple, certains cytostatiques sont des analogues des purines et des pyrimidines).

Riz. 4. Transports actifs

Pinocytose . Son essence est que la substance transportée entre en contact avec une certaine zone de la surface de la membrane et que cette zone se plie vers l'intérieur, les bords de l'évidement se ferment et une bulle avec la substance transportée se forme. Il se détache de la surface externe de la membrane et est transféré dans la cellule (rappelant la phagocytose des microbes par les macrophages). Les médicaments dont le poids moléculaire est supérieur à 1 000 ne peuvent pénétrer dans la cellule que par pinocytose. De cette manière, les acides gras, les fragments de protéines et la vitamine B12 sont transférés. La pinocytose joue un rôle mineur dans l'absorption des médicaments (Fig. 5) .

Riz. 5. Pinocytose

Les mécanismes énumérés « fonctionnent », en règle générale, en parallèle, mais généralement l'un d'eux apporte la contribution prédominante. Lequel dépend du lieu d'administration et des propriétés physico-chimiques du médicament. Ainsi, dans la cavité buccale et l'estomac, la diffusion passive est principalement réalisée et, dans une moindre mesure, la filtration. Les autres mécanismes ne sont pratiquement pas impliqués. Dans l'intestin grêle, il n'y a aucun obstacle à la mise en œuvre de tous les mécanismes d'absorption ci-dessus. Dans le gros intestin et le rectum, les processus de diffusion passive et de filtration prédominent. Ce sont également les principaux mécanismes d’absorption des médicaments par la peau.

Option 2. (inexact)

Inhalation Les formes posologiques suivantes sont administrées :

aérosols (agonistes β-adrénergiques) ;

substances gazeuses (anesthésiques volatils);

poudres fines (cromoglycate de sodium).

Cette méthode d'administration produit à la fois des effets locaux (agonistes adrénergiques) et systémiques (anesthésiques). L'inhalation de médicaments est réalisée à l'aide d'équipements spéciaux (des bombes aérosols les plus simples pour l'auto-administration par les patients aux appareils fixes). Compte tenu du contact étroit de l’air inhalé avec le sang, ainsi que de l’immense surface alvéolaire, le taux de résorption du médicament est très élevé. N'inhalez pas de médicaments ayant des propriétés irritantes. Il ne faut pas oublier que lors de l'inhalation, les substances pénètrent immédiatement dans le côté gauche du cœur par les veines pulmonaires, ce qui crée les conditions propices à la manifestation d'un effet cardiotoxique.

Avantages de la méthode :

développement rapide de l'effet;

possibilité de dosage précis ;

absence d'élimination présystémique.

Inconvénients de cette méthode :

la nécessité d'utiliser des dispositifs techniques complexes (appareils d'anesthésie) ;

risque d'incendie (oxygène).

Les mécanismes d'absorption (mécanismes de transport des substances médicinales) sont présentés dans la Fig. 2.3.

Le mécanisme de transport le plus courant des médicaments est la diffusion passive à travers les membranes des cellules de la paroi intestinale (entérocytes). Le taux d'absorption dans ce cas est proportionnel au gradient de concentration des substances et dépend largement de leur solubilité dans la membrane (elles sont plus facilement absorbées par diffusion passive substances lipophiles non polaires ).

Riz. 2.3.

UN - la diffusion; DANS - filtration; AVEC - transport actif; D – pinocytose

En règle générale, les électrolytes qui sont dans un état non dissocié subissent une diffusion. La solubilité et le degré d'ionisation d'un médicament sont déterminés par le pH du contenu de l'estomac et des intestins. Il faut souligner que les médicaments sont bien absorbés par diffusion passive dans le rectum, qui sert de base à l'administration rectale des médicaments. Types transport passif sont présentés dans la Fig. 2.4.

Riz. 2.4.

L'eau, les électrolytes et les petites molécules hydrophiles (par exemple l'urée) sont transportées dans le sang par un autre mécanisme : filtration à travers les pores dans l'épithélium intestinal. La filtration à travers les pores est importante pour l’absorption des médicaments dont le poids moléculaire est inférieur à 100 Da et s’effectue selon un gradient de concentration.

Utilise des mécanismes spécialisés dans les membranes cellulaires pour dépenser de l’énergie afin de transporter des ions ou des molécules spécifiques contre un gradient de concentration. Il se caractérise par la sélectivité et la saturation. Lors du transport actif, il existe une compétition entre les substances pour le mécanisme général de transport (par exemple lors de l'absorption de certaines vitamines et minéraux). Le degré d'absorption dépend de la dose du médicament, car le phénomène de « saturation des protéines porteuses » est possible. Les caractéristiques du transport actif sont présentées dans la Fig. 2.5.

Mécanisme d'aspiration principal xénobiotiques (substances médicinales synthétisées) – diffusion passive. Pour substances d'origine naturelle, Comme les acides aminés, les vitamines, les microéléments essentiels, etc., l'organisme dispose de mécanismes de transport actifs spécialisés. Dans ce cas, la principale voie d'absorption est le transport actif, et la diffusion passive ne commence à jouer un rôle qu'à des concentrations très élevées.

Les médicaments contenant de grosses molécules ou les complexes d'un médicament comportant une grosse molécule de transport sont absorbés par pinocytose. Dans ce cas, il se produit une invagination de la membrane des cellules épithéliales intestinales et la formation d'une vésicule (vacuole) remplie de liquide emprisonné avec le médicament. La vacuole migre à travers le cytoplasme de la cellule vers le côté opposé et libère son contenu dans l'environnement interne de l'organisme. Cependant, la pinocytose n'est pas essentielle à l'absorption des médicaments et n'est utilisée que

dans de rares cas (par exemple, lors de la digestion d'un complexe de cyanocobalamine avec des protéines - facteur interne Kastla).

Riz. 2.5.

Les technologies modernes à libération contrôlée dans la production de médicaments utilisent des techniques technologiques telles que :

• utilisation d'excipients;
• granulation;
• microencapsulation;
• utilisation d'un pressage spécial;
• revêtement avec des coquilles, etc.

Avec leur aide, vous pouvez modifier le temps de désintégration du comprimé, le taux de dissolution ou de libération du médicament, le lieu de libération et la durée du séjour dans une certaine zone du tractus gastro-intestinal (au-dessus de la fenêtre d'absorption). Et cela, à son tour, détermine la vitesse et l'intégralité de l'absorption, la dynamique de la concentration du médicament dans le sang, c'est-à-dire biodisponibilité du médicament. Pour certains médicaments, les comprimés sont créés à partir de microparticules aux propriétés adhésives qui « collent » à la membrane muqueuse, ou de comprimés qui gonflent tellement dans l'estomac qu'ils flottent à la surface et (ou) ne peuvent pas traverser le sphincter pylorique jusqu'à l'intestin. La vitesse à laquelle les comprimés se désintègrent dans l’estomac dépend de la manière dont ils sont produits. Ainsi, les comprimés ordinaires (comprimés) sont plus résistants que les comprimés triturés (moulés). La vitesse de délitage dépend également des excipients utilisés pour conférer les propriétés nécessaires au mélange de comprimés (coulabilité, plasticité, compressibilité, taux d'humidité, etc.).

Les comprimés entériques sont préparés en les enrobant d'un enrobage gastro-résistant ou en comprimant des granulés ou des microcapsules préalablement enrobés de tels enrobages. Si nécessaire, les coques peuvent fournir un délai de dissolution plus long que l'heure que le comprimé passe dans l'estomac. L'enrobage peut être assez épais, par exemple un enrobage de sucre, qui a parfois une masse supérieure à celle du noyau du comprimé contenant la substance médicamenteuse. Les enveloppes en film mince (moins de 10 % du poids du comprimé) peuvent être constituées de cellulose, de polyéthylène glycols, de gélatine, de gomme arabique, etc. En sélectionnant la coque et en introduisant des substances supplémentaires, il est possible de ralentir l'augmentation de la concentration de la substance active dans le sang, ce qui est important pour réduire le risque de développer une réaction indésirable, et (ou) décaler le temps pour atteindre le maximum de plusieurs heures s'il est nécessaire de prolonger l'effet du médicament et ainsi de réduire la fréquence d'administration afin d'augmenter l'observance. Les comprimés à libération prolongée (retard), par exemple, sont généralement préparés en comprimant des microgranules du médicament dans une enveloppe biopolymère ou en les distribuant dans une matrice biopolymère. Avec la dissolution progressive (couche par couche) de la base ou de l'enveloppe, des portions successives de la substance médicinale sont libérées. Les méthodes d'administration modernes de haute technologie permettent d'obtenir une libération progressive et uniforme du médicament, par exemple en créant une pression osmotique à l'intérieur de la capsule contenant la substance active. Sur la base de ce principe, de nouvelles formes posologiques des médicaments bien connus nifédipine (Corinfar Uno), indapamide (Indapamide retard-Teva), piribedil (Pronoran®), tamsulosine (Omnic Okas), glipizide (Glibenez retard), trazodone (Trittiko) a été créé. Une libération contrôlée peut être obtenue en utilisant des microcapsules contenant une substance médicamenteuse enrobée d'un polymère spécial dans des comprimés. Une fois la couche externe dissoute, le liquide commence à s'écouler dans la capsule et, à mesure que le noyau se dissout, le médicament est progressivement libéré et diffusé à travers la membrane de la capsule. Le principal facteur limitant la production et l'utilisation de telles formes posologiques reste l'exigence de libération de la totalité du principe actif lors du passage du comprimé à travers les principaux sites d'absorption du médicament dans le tractus gastro-intestinal - 4 à 5 heures.

DANS dernières années Les systèmes de nanoparticules sont utilisés pour l’administration de médicaments. Les nanoparticules lipidiques (liposomes) présentent des avantages évidents en raison de leur degré élevé de biocompatibilité et de polyvalence. Ces systèmes permettent la création de produits pharmaceutiques pour une administration locale, orale, par inhalation ou parentérale. L'innocuité et l'efficacité prouvées des médicaments à base de liposomes en ont fait des candidats attrayants pour les produits pharmaceutiques, ainsi que pour les vaccins, les produits diagnostiques et les nutraceutiques. Un liposome dans une cellule est montré sur la Fig. 2.6. Les liposomes sont similaires aux vésicules composées de plusieurs, quelques ou une seule bicouche phospholipidique. La nature polaire du noyau permet une meilleure délivrance de molécules médicamenteuses polaires qui doivent être encapsulées. Le médicament encapsulé dans un liposome est présenté sur la Fig. 2.7. Les molécules amphiphiles et lipophiles se dissolvent dans la bicouche phospholipidique en fonction de leur affinité pour les phospholipides. La formation de niosomes bicouches est possible avec la participation de tensioactifs non ioniques au lieu de phospholipides.

Riz. 2.6.

Riz. 2.7.

Des problèmes technologiques particuliers sont posés aux développeurs par les médicaments combinés contenant plusieurs substances actives, nécessitant des conditions différentes pour une absorption optimale. Bien entendu, si les exigences concernant le lieu et le moment d'absorption sont les mêmes pour les composants, vous pouvez simplement compriméer le mélange ou, si nécessaire (par exemple pour limiter le contact entre les composants lors du stockage), pré-granuler et encapsuler le Composants. Si les composants nécessitent différentes parties du tractus gastro-intestinal pour une absorption optimale, les comprimés sont alors pressés à partir de granulés avec à des vitesses différentes dissolution. Dans ce cas, il est également possible d'utiliser des technologies de comprimés multicouches ou à libération contrôlée. En règle générale, la composition d'un médicament combiné ne comprend pas de composants qui affectent négativement la sécurité, l'absorption ou l'action pharmacologique des uns et des autres.

Si les composants d’un médicament complexe doivent être absorbés à des moments différents (mais au même endroit dans le tractus gastro-intestinal), il n’existe alors aucune alternative à une administration séparée.

Administration sublinguale utilisé pour la nitroglycérine, car le médicament pénètre immédiatement dans la circulation sanguine générale, en contournant la paroi intestinale et le foie. Cependant, la plupart des médicaments ne peuvent pas être pris de cette façon car ils sont moins actifs ou irritants.

Administration rectale utilisé dans les cas où le patient ne peut pas prendre le médicament par voie orale en raison de nausées, d'une incapacité à avaler ou s'il ne peut pas manger (par exemple, après une intervention chirurgicale). Dans un suppositoire rectal, le médicament est mélangé à une substance à bas point de fusion qui se dissout après insertion dans le rectum. La fine membrane muqueuse du rectum est bien approvisionnée en sang, de sorte que le médicament est absorbé rapidement, contournant le foie dès le premier passage.

Voie d'injection ( administration parentérale ) comprend les méthodes d'administration de médicaments par voie sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse. Contrairement à l'administration orale, les médicaments administrés par voie parentérale pénètrent dans la circulation sanguine en contournant la paroi intestinale et le foie, de sorte qu'une telle administration s'accompagne d'une réponse plus rapide et plus reproductible. L'administration parentérale est utilisée dans les situations suivantes : le patient ne peut pas prendre de médicaments par voie orale, le médicament doit pénétrer dans l'organisme rapidement et à une certaine dose, et il est également mal ou imprévisiblement absorbé.

À injections sous-cutanées l'aiguille est insérée sous la peau et le médicament pénètre dans les capillaires puis est emporté par la circulation sanguine. L'administration sous-cutanée est utilisée pour de nombreux médicaments protéiques, tels que l'insuline, qui, lorsqu'ils sont pris par voie orale, sont digérés dans le tractus gastro-intestinal. Les médicaments destinés à de telles injections peuvent être des suspensions ou des complexes relativement insolubles : cela est nécessaire pour ralentir leur entrée dans le sang (de plusieurs heures à plusieurs jours ou plus) et réduire la fréquence d'administration.

Si vous devez administrer une grande quantité de médicaments, injections intramusculaires préférable aux injections sous-cutanées. Pour de telles injections, une aiguille plus longue est utilisée.

À injections intraveineuses l'aiguille est insérée directement dans la veine. Ceci est techniquement plus difficile à réaliser que d’autres méthodes d’administration, en particulier chez les personnes présentant des veines fines, mobiles ou sclérotiques. La voie d'administration intraveineuse, injection unique ou goutte à goutte continue, est la plus la meilleure façon livrer le médicament à destination rapidement et à la dose exacte.

Administration transdermique utilisé pour les médicaments qui peuvent être introduits dans l’organisme à l’aide d’un patch appliqué sur la peau. Ces médicaments, parfois mélangés à produits chimiques, facilitant la pénétration à travers la peau, pénètrent dans la circulation sanguine sans injection, lentement et continuellement pendant plusieurs heures, jours et même semaines. Cependant, certaines personnes ressentent une irritation cutanée au niveau du site de contact avec le patch. De plus, avec cette administration, le médicament peut ne pas être délivré assez rapidement à travers la peau. Seuls les médicaments prescrits à des doses quotidiennes relativement faibles, tels que la nitroglycérine (pour l'angine de poitrine), la nicotine (pour arrêter de fumer) et le fentanyl (pour soulager la douleur), sont administrés par voie transdermique.

Certains médicaments, tels que les gaz anesthésiques généraux et les traitements contre l'asthme en aérosol, peuvent être administrés dans le corps. par inhalation (inhalation). Ils pénètrent dans les poumons et de là dans la circulation sanguine. Relativement peu de médicaments sont pris de cette façon.

Taux d'absorption constant (À a) caractérise le taux d'entrée du site d'injection dans le sang.

Le diagramme pharmacocinétique des médicaments est présenté sur la Fig. 2.8.

Riz. 2.8. Pharmacocinétique des médicaments(schème)

Distribution, métabolisme, excrétion des médicaments

La distribution change avec une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (méningite, encéphalite, traumatisme crânien, choc, caféine, aminophylline) et une diminution de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (prednisolone, insuline).

Les composés hydrophiles pénètrent moins bien la barrière hémato-encéphalique (incidence moindre d'effets secondaires sur le système nerveux central).

La distribution change lorsque le médicament s'accumule de manière excessive dans les tissus (composés lipophiles) en cas d'obésité. Volume de distribution du médicament ( V d) caractérise le degré de son absorption par les tissus à partir du plasma sanguin (sérum). V d ( V d = D/C 0) – le volume conditionnel de liquide dans lequel la totalité de la dose du médicament qui pénètre dans l'organisme doit être dissoute ( D ) à la mv sérique (C0). La répartition évolue avec l'hypoprotéinémie (hépatite, jeûne, glomérulonéphrite, vieillesse), l'hyperprotéinémie (maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde), l'hyperbilirubinémie.

Les phases de biotransformation des médicaments sont présentées sur la Fig. 2.9. Le métabolisme des médicaments lipophiles évolue avec la pathologie hépatique (il est nécessaire de réduire la dose des médicaments ou la fréquence des doses), l'administration simultanée de plusieurs médicaments. De nombreuses vitamines, en particulier la vitamine B6, sont des cofacteurs des enzymes métabolisant les médicaments. Ainsi, les aliments riches en vitamine B6 augmentent le taux de dégradation de la lévodopa. Cela réduit la concentration de dopamine dans le sang. La gravité des effets des médicaments antiparkinsoniens est réduite. D’un autre côté, une carence en vitamine B6 peut réduire le taux de métabolisme de médicaments tels que l’isoniazide et d’autres.

Liquidation totale des médicaments (C1 t) caractérise le taux de nettoyage du médicament du corps. Il existe des fonctions rénales (Clr) et extrarénales ( Cl er) les clairances, qui reflètent l'excrétion d'une substance médicamenteuse, respectivement, par l'urine et d'autres voies (principalement la bile). La clairance totale est la somme des clairances rénale et extrarénale. Demi-vie ( T 1/2) - le temps nécessaire pour réduire de moitié la concentration du médicament dans le sang dépend de la constante du taux d'élimination ( T 1/2 = 0,693/K el) . Constantes du taux d'élimination (À el) et excrétion (À mangé) caractérisent respectivement le taux de disparition du médicament de l'organisme par biotransformation et excrétion, le taux d'excrétion dans l'urine, les selles, la salive, etc. L'élimination des médicaments hydrophobes change avec la pathologie hépatique (il est nécessaire de réduire la dose médicaments ou la fréquence des doses), insuffisance cardiaque.

L'élimination des médicaments change avec l'administration simultanée de médicaments qui inhibent l'activité des enzymes hépatiques microsomales (cimétidine). L'excrétion des médicaments hydrophiles change avec les changements du pH urinaire, une diminution de la sécrétion tubulaire active (hypoxie, infection, intoxication). La réabsorption et la sécrétion d'électrolytes et de non-électrolytes dans le néphron sont illustrées sur la Fig. 2.10.

• Kouznetsova N.V. Pharmacologie clinique. M., 2013.
• Katzung B.G. De base et pharmacologie clinique. M. : Binom, 1998.