ЭМИЙН ШИНГЭХ ҮНДСЭН МЕХАНИЗМ

Сорох- энэ нь тарилгын талбайгаас мансууруулах бодисыг цусанд оруулах үйл явц юм. Эмийн бодисын шингээлт нь биед нэвтрүүлэх зам, тунгийн хэлбэр, физик-химийн шинж чанар (липидийн уусах чадвар эсвэл бодисын гидрофил чанар), түүнчлэн тарилгын талбайн цусны урсгалын эрчмээс хамаарна.

Амаар уусан эм нь салст бүрхэвчээр дамжин шингэдэг ходоод гэдэсний зам, энэ нь липид дэх уусах чадвар, иончлолын зэргээр тодорхойлогддог. Шингээх 4 үндсэн механизм байдаг: тархалт, шүүлтүүр, идэвхтэй тээвэрлэлт, пиноцитоз.

Идэвхгүй тархалт нь эсийн мембранаар дамждаг. Биомембрангийн хоёр тал дахь эмийн концентраци тэнцүү болтол шингээлт явагдана. Липофилик бодисууд (жишээлбэл, барбитурат, бензодиазепин, метопролол гэх мэт) ижил төстэй байдлаар шингэдэг бөгөөд тэдгээрийн липофилик чанар өндөр байх тусам эсийн мембранаар илүү идэвхтэй нэвтэрдэг. Бодисын идэвхгүй тархалт нь концентрацийн градиент дагуу эрчим хүчний хэрэглээгүйгээр явагддаг.

Хөнгөвчлөх тархалт нь эмийг дамжин өнгөрөх явдал юм биологийн мембрануудтодорхой тээвэрлэгч молекулуудын оролцоотойгоор . Энэ тохиолдолд эм нь концентрацийн градиентийн дагуу дамждаг боловч дамжуулах хурд нь илүү өндөр байдаг. Жишээлбэл, цианокобаламин ийм байдлаар шингэдэг. Тодорхой уураг болох гастромукопротеин нь түүний тархалтад оролцдог ( дотоод хүчин зүйлКастла), ходоодонд үүсдэг. Хэрэв энэ нэгдлийн үйлдвэрлэл суларсан бол цианокобаламиныг шингээх чадвар буурч, улмаар хор хөнөөлтэй цус багадалт үүсдэг.

Шүүлтүүрийг эсийн мембраны нүхээр гүйцэтгэдэг. Идэвхгүй шингээлтийн энэхүү механизм нь эрчим хүчний хэрэглээгүйгээр явагддаг бөгөөд концентрацийн градиентийн дагуу явагддаг. Гидрофил бодис (жишээлбэл, атенолол, лизиноприл гэх мэт), түүнчлэн ионжуулсан нэгдлүүдийн шинж чанар.

Идэвхтэй тээвэрлэлт нь эсийн мембраны тодорхой тээврийн системийн оролцоотойгоор явагддаг. Идэвхгүй тархалт ба шүүлтүүрээс ялгаатай нь идэвхтэй тээвэрлэлт нь эрчим хүч зарцуулдаг процесс бөгөөд концентрацийн градиентийн эсрэг явагддаг. Энэ тохиолдолд хэд хэдэн бодис ижил тээвэрлэлтийн механизмын төлөө өрсөлдөж болно. Идэвхтэй тээврийн аргууд нь бие махбодийн физиологийн хэрэгцээг хангахын тулд бие махбодийн урт хугацааны хувьслын явцад үүссэн тул маш өвөрмөц байдаг. Эдгээр механизмууд нь шим тэжээлийг эсэд хүргэх, бодисын солилцооны бүтээгдэхүүнийг зайлуулах гол механизмууд юм.

Пиноцитоз (корпускулын шингээлт эсвэл шингээлт) нь концентрацийн градиентийн эсрэг явагдах эрчим хүчний зарцуулалт бүхий шингээлтийн нэг төрөл юм. Энэ тохиолдолд эмийг барьж, эсийн мембраныг нэвчиж вакуол үүсгэдэг бөгөөд энэ нь эсийн эсрэг тал руу чиглэж, экзоцитоз үүсч, эм ялгардаг.

БИОЛОГИЙН СААД БИЕ ДАХЬ ЭМИЙН ТАРХАЛТ

Системийн цусны урсгалд орсны дараа эмийг биеийн янз бүрийн эрхтэн, эд эсэд тарааж эхэлдэг. Ихэнх эм нь биеийн бүх хэсэгт жигд бус тархдаг. Тархалтын шинж чанар нь олон нөхцлөөр тодорхойлогддог: уусах чадвар, цусны сийвэнгийн уурагтай нийлмэл байдал, бие даасан эрхтэн дэх цусны урсгалын эрч хүч гэх мэт. Үүнийг харгалзан үзэхэд эмийн хамгийн их концентрацийг шингээж авснаас хойшхи эхний минутуудад зүрх, элэг, бөөр зэрэг цусны хангамж хамгийн идэвхтэй байдаг эрхтнүүдэд үүсдэг. Мансууруулах бодис нь булчин, арьс, өөхний эдэд илүү удаан нэвтэрдэг. Гэсэн хэдий ч эмийн бодисын тодорхой эрхтэн, эд эсэд үзүүлэх нөлөөг голчлон түүний концентрацаар бус, харин эдгээр формацын мэдрэмжээр тодорхойлдог. Эмийн бодисын биологийн субстратын хамаарал нь тэдний үйл ажиллагааны өвөрмөц байдлыг тодорхойлдог.

Цус-тархины саад тотгороор (BBB) ​​эмийн нэгдлүүдийг нэвтрүүлэхэд тодорхой бэрхшээл тулгардаг бөгөөд энэ нь тархины хялгасан судасны өвөрмөц бүтэцтэй холбоотой байдаг. Липофилийн нэгдлүүд нь BBB-ээр сайн нэвтэрдэг боловч гидрофилик нэгдлүүд үүнийг даван туулах чадваргүй байдаг. Тархины зарим өвчний үед (менингит, гэмтэл гэх мэт) BBB-ийн нэвчилт нэмэгдэж, илүү их хэмжээний эм түүгээр нэвтэрч болно.

Цусан дахь азотын үлдэгдэл ихэссэнээр мансууруулах бодис тархи руу нэвтрэхэд тусалдаг. Үүний зэрэгцээ BBB-ийн нэвчилт нэмэгдэж, уурагтай цогцолбороос нүүлгэн шилжүүлсэн эмийн чөлөөт фракц нэмэгддэг. Нярайн болон нярайд BBB-ийн нэвчилт нь насанд хүрэгчдийнхээс хамаагүй өндөр байдаг тул өөх тосонд муу уусдаг бодисууд ч гэсэн "хилийн саад тотгор" -ыг илүү хурдан бөгөөд амархан давж, тархины эдэд өндөр концентрацитай байдаг. BBB-ийн илүү өндөр нэвчилт нь ургийн шинж чанартай байдаг тул ургийн тархи нугасны шингэн дэх зарим эмийн концентраци нь эхийн цусан дахь концентрацитай ижил түвшинд хүрч, хүүхдийн тархины эмгэгийг үүсгэдэг.

Сонгомол нэвчилт нь ихэсийн саад тотгорын шинж чанар юм. Липофилийн бодисууд түүгээр амархан дамждаг. Нарийн төвөгтэй бүтэцтэй, өндөр молекул жинтэй, уургийн бодис бүхий нэгдлүүд нь ихэсийн саадыг нэвтрүүлдэггүй. Үүний зэрэгцээ жирэмсний явц ахих тусам түүний нэвчилт мэдэгдэхүйц өөрчлөгддөг.

Зарим эм нь биеийн зарим эд эстэй холбоотой байдаг тул тэдгээрт хуримтлагдаж, удаан хугацаагаар бэхлэгддэг. Жишээлбэл, тетрациклин нь ясны эд, шүдний пааланд хуримтлагдаж, тэнд удаан хугацаагаар үлддэг. Липофилийн нэгдлүүд үүсдэг өндөр түвшинөөхөн эдэд агуулагдах концентраци ба тэнд хадгалагдаж болно.

ЭМИЙГ ЦУС, ЭДИЙН УУРАГТ НЭГДҮҮЛЭХ

Системийн цусны урсгалд орсны дараа эм нь чөлөөт ба холбогдсон гэсэн хоёр фракцаар агуулагддаг. Эмүүд нь альбуминтай, бага хэмжээгээр хүчиллэг альфа1-гликопротейн, липопротеин, гамма глобулин, цусны эсүүд (эритроцит ба ялтас) -тай харилцан үйлчилж, цогцолбор үүсгэдэг.

Мансууруулах бодисыг сийвэнгийн уурагтай холбосноор түүний янз бүрийн эрхтэн, эд эсэд нэвтрэх нь эрс багасдаг, учир нь зөвхөн чөлөөт эм нь эсийн мембранаар дамждаг. Уурагтай холбоотой ксенобиотикууд нь рецептор, ферменттэй харилцан үйлчлэлцдэггүй, эсийн саадыг нэвтэрдэггүй. Мансууруулах бодисын чөлөөт ба холбогдсон фракцууд нь динамик тэнцвэрт байдалд байдаг - чөлөөт бодисын фракц багасах тусам эм нь уурагтай холбооноос ангижрах бөгөөд үүний үр дүнд бодисын концентраци буурдаг.

Мансууруулах бодисыг цусны сийвэнгийн уурагтай холбох нь тэдний биед тархалт, үйл ажиллагааны хурд, үргэлжлэх хугацаанд нөлөөлдөг. Хэрэв эм нь сийвэнгийн уурагтай нийлэгжих чадвар багатай (? 50%) бол биед хурдан тархаж, нөлөө үзүүлэх ёстой эрхтэн, тогтолцоонд хүрч, эмчилгээний үр нөлөөг нэлээд хурдан өгдөг. Гэсэн хэдий ч ийм эмийг биеэс хурдан зайлуулдаг тул үр нөлөө нь богино хугацаанд үргэлжилдэг. Эсрэгээр, цусны сийвэнгийн уурагтай өндөр холбоотой бодисууд (? 90%) урт хугацаандцусны урсгалд эргэлдэж, муу, удаан нэвтэрч, эд эсэд хуримтлагддаг тул эдэд тэдний эмчилгээний түвшин аажмаар үүсч, үр нөлөө нь аажмаар үүсдэг. Гэхдээ ийм бодисууд биеэс аажмаар гадагшилдаг тул удаан хугацааны эмчилгээний үр нөлөөг өгдөг. Энэ нь жишээлбэл, сульфаниламидын эмийг удаан хугацаагаар үр дүнтэй үйлдвэрлэх үндэс суурь болдог.

ЭМИЙН АРИЛГАХ. БИОТРАНФОРМАЦИ

Мансууруулах бодисыг зайлуулах (устгах) нь эмийг биеэс зайлуулах, түүний дотор саармагжуулах (биотрансформаци эсвэл бодисын солилцоо) болон бодит ялгаралт зэрэг цогц үйл явц юм.

Устгах шинж чанарыг тодорхойлохдоо системийн өмнөх болон системийн устгалыг хооронд нь ялгадаг. Өмнө дурьдсанчлан (“RA”, 2006, № 8) эхний дамжих бодисын солилцоо буюу эхний дамжих нөлөө нь эмийг шингээж авсны дараа элэгний эхний дамжих явцад биотрансформацийг хэлнэ. Системийн устгах нь ксенобиотикийг системийн эргэлтэнд оруулсны дараа арилгах явдал юм.

Биотрансформаци (бодисын солилцоо) нь эмийн физик-химийн болон биологийн өөрчлөлтийн цогц бөгөөд үүний үр дүнд бие махбодоос илүү амархан арилдаг гидрофиль нэгдлүүд үүсдэг бөгөөд дүрмээр бол фармакологийн нөлөө багатай (эсвэл бүрэн байхгүй) байдаг. энэ). Тиймээс бодисын солилцооны явцад эм нь ихэвчлэн үйл ажиллагаагаа алддаг боловч бөөрөөр биеэс зайлуулахад илүү тохиромжтой байдаг. Зарим өндөр гидрофил ионжуулсан нэгдлүүд (жишээлбэл, хондроитин, глюкозамин гэх мэт) нь бие махбодид биотрансформацид орохгүй бөгөөд өөрчлөгдөөгүй ялгардаг.

Үүний зэрэгцээ биотрансформаци нь үндсэн нэгдлээс илүү идэвхтэй метаболит үүсэхэд хүргэдэг цөөн тооны эм байдаг. Урьдчилсан эмийн нөлөө (жишээлбэл, деслоратадин, фамцикловир, периндоприл гэх мэт) нь эхний дамжих нөлөөнд суурилдаг, өөрөөр хэлбэл. Эхний дамжлагын метаболизмын дараа л фармакологийн идэвхтэй эм болж хувирдаг бодисууд. Эмийн биотрансформаци нь элэг, гэдэсний хана, бөөр болон бусад эрхтэнд тохиолдож болно.

Эмийн бодисын солилцооны хоёр төрлийн урвал байдаг - синтетик бус ба синтетик.

Синтетик бус урвалууд нь эргээд:

Микросомал - эндоплазмын торлог бүрхэвчийн ферментээр катализатор;
- микросомын бус - бусад локализацийн ферментээр катализатор (исэлдэлт, бууралт, гидролизийн урвал).

Синтетик урвалууд нь эмийн бодисыг эндоген нэгдлүүд эсвэл химийн бүлгүүд (глюкуроны хүчил, глутатион, сульфат, глицин, метил бүлэг гэх мэт) -тэй холбоход суурилдаг. Коньюгацийн явцад, жишээлбэл, гистамин ба катехоламинуудын метилжилт, сульфаниламидын ацетилжилт, морфины глюкуроны хүчилтэй комплекс үүсэх, парацетамолын глутатионтой харилцан үйлчлэлцэх гэх мэт. Синтетик бодисын солилцооны урвалын үр дүнд эмийн молекул илүү туйлширч, биеэс гадагшлахад хялбар байдаг.

УСТГАХ ҮНДСЭН ЗАМ

Мансууруулах бодис ба тэдгээрийн метаболитууд нь янз бүрийн аргаар биеэс гардаг бөгөөд гол нь бөөр, ходоод гэдэсний зам (баастай хамт) юм. Амьсгалах агаар, хөлс, шүлс, нулимсны шингэнээр ялгарах нь бага үүрэг гүйцэтгэдэг.

Бөөр нь гломеруляр шүүлтүүр, хоолойн шүүрлээр эмийг устгадаг их ач холбогдолмөн бөөрний гуурсан хоолой дахь бодисыг дахин шингээх үйл явцтай байдаг.

Бөөрний дутагдлын үед гломеруляр шүүлтүүр мэдэгдэхүйц буурч, энэ нь эмийг биеэс удаан гаргаж, цусан дахь концентрацийг нэмэгдүүлэхэд хүргэдэг. Үүнтэй холбогдуулан дэвшилтэт uremia-ийн үед хорт нөлөө үүсэхээс зайлсхийхийн тулд ийм бодисын тунг багасгах хэрэгтэй. Бэлдмэлийг бөөрөөр ялгаруулах нь шээсний рН-ээс хамаардаг. Тиймээс шээсний шүлтлэг урвалын үед бага зэрэг хүчиллэг шинж чанартай бодисууд хурдан, шээсний хүчиллэг урвалаар үндсэн бодисууд арилдаг.

Олон тооны эм (пенициллин, тетрациклин, дифенин гэх мэт) нь цөс рүү өөрчлөгдөөгүй эсвэл метаболит хэлбэрээр орж, дараа нь цөсний нэг хэсэг болгон арван хоёр хуруу гэдэс рүү ялгардаг. Гэдэсний агууламжтай эмийн нэг хэсэг нь ялгардаг бөгөөд нэг хэсэг нь дахин шингэж, цус, элэг рүү, дараа нь цөс рүү орж, гэдэс рүү дахин ордог. Энэ мөчлөгийг энтероэпатик эргэлт гэж нэрлэдэг.

Хийн болон дэгдэмхий бодисыг уушигнаас гадагшлуулж болно. Устгах энэ арга нь жишээлбэл, амьсгалсан мансууруулах бодисын хувьд ердийн зүйл юм.

Мансууруулах бодисыг биеэс шүлсний булчирхай (иодид), хөлс булчирхай (дитофал), ходоодны булчирхай (хинин), лакримал булчирхай (рифамицин) ялгаруулж болно.

Зарим эмийг хөхүүл эмэгтэйчүүдийн сүүгээр ялгаруулах чадвар нь маш чухал юм. Ихэвчлэн сүү дэх эмийн концентраци нь нярай хүүхдэд сөрөг нөлөө үзүүлэхэд хангалтгүй байдаг. Гэхдээ сүүнд нэлээд өндөр концентраци үүсгэдэг эмүүд байдаг бөгөөд энэ нь хүүхдэд аюул учруулж болзошгүй юм. Төрөл бүрийн эмийг сүүгээр ялгаруулах тухай мэдээлэл маш ховор байдаг тул сувилахуйн эмэгтэйчүүдэд эмийг маш болгоомжтой зааж өгөх хэрэгтэй.

Эцэст нь хэлэхэд, эмийг биеэс зайлуулах эрчмийг тоон үзүүлэлтээр тодорхойлж болох бөгөөд энэ нь эмийн үр нөлөөг үнэлэх чухал элемент болдог гэдгийг тэмдэглэх нь зүйтэй. Эдгээр параметрүүд нь:

a) хагас задралын хугацаа (T1/2) - цусны сийвэн дэх эмийн концентрацийг 2 дахин бууруулахад шаардагдах хугацаа. Энэ үзүүлэлт нь устгах хурдны тогтмолоос шууд хамаардаг;

б) эмийн нийт клиренс (Clt) - бөөр, элэг гэх мэтээр ялгарсны улмаас нэгж хугацаанд (мл/мин.) эмээс цэвэрлэгдсэн цусны сийвэнгийн хэмжээ. Нийт клиренс нь бөөр ба элэгний клиренсийн нийлбэртэй тэнцүү байна;

в) бөөрний клиренс (Clr) - эмийг шээсээр ялгаруулах;
г) бөөрний гаднах клиренс (Клер) - эмийг бусад аргаар (ялангуяа цөсөөр) арилгах.

эмийн хэм алдагдалын эсрэг агшилт умай

Бие дэхь эмийг шингээх механизм.

Шингээлт гэдэг нь эмийг тарилгын талбайгаас цусны урсгал руу нэвтрүүлэх үйл явц юм. Хэрэглэх замаас үл хамааран эмийн шингээлтийн хурдыг гурван хүчин зүйлээр тодорхойлно.

• a) тунгийн хэлбэр (шахмал, лаа, аэрозоль);
• б) эдэд уусах чадвар;
• в) тарилгын талбайд цусны урсгал.

Мансууруулах бодисыг биологийн саад тотгороор шингээх хэд хэдэн дараалсан үе шатууд байдаг.

1) Идэвхгүй тархалт. Ийм байдлаар липидэд маш сайн уусдаг эмүүд нэвтэрдэг. Тархалт нь мембраны липидүүдэд уусах замаар концентрацийн градиентийн дагуу эсийн мембранаар шууд явагддаг. Энэ нь хамгийн чухал механизм юм, учир нь ихэнх эм нь уснаас илүү липидэд уусах чадвараараа тодорхойлогддог. Тиймээс идэвхгүй тархалтын хоёр дахь замаар шингээх (шингээлт) хийхийн тулд эм нь липофилик шинж чанартай байх ёстой, өөрөөр хэлбэл иончлолын түвшин сул байх ёстой. Өөрөөр хэлбэл, энэ нь бага зэрэг ионжсон, задралгүй байх ёстой.

Хэрэв эмийн бодис нь биеийн орчны шинж чанарын рН-ийн утгаараа голчлон ионжоогүй хэлбэрээр (өөрөөр хэлбэл липофиль хэлбэрээр) байвал липидэд усанд уусахаас илүү сайн уусдаг нь тогтоогдсон. биологийн мембранаар сайн дамждаг.

Эсрэгээр, хэрэв бодис ионжсон бол эсийн мембранаар янз бүрийн эрхтэн, эд эсэд муу нэвтэрдэг боловч усанд уусах чадвар нь илүү сайн байдаг.

Тиймээс, жишээлбэл, ходоод, гэдсэнд эмийн шингээлтийн хурд, хэмжээ нь тухайн бодис нь усанд уусдаг (ионжсон, задарсан) эсвэл өөхөнд уусдаг (ионждоггүй) эсэхээс хамаардаг бөгөөд энэ нь ихэвчлэн тодорхойлогддог. энэ нь (эм) сул хүчил эсвэл сул суурьтай эсэх.

Эмийн физик-химийн шинж чанар, янз бүрийн эд эсийн саад тотгороор дамжин ксенобиотик нэвтрэн орох үйл явцын шинж чанарыг мэдэхийн тулд тодорхой эмийг цусанд хэрхэн шингээж, эрхтэн, эд эсэд тарааж, биеэс ялгарах талаар урьдчилан таамаглах боломжтой.

Цусны рН, гэдэсний агууламж дахь хүчтэй хүчил эсвэл шүлтлэг шинж чанартай эмүүд нь ионжсон хэлбэрээр байдаг тул шингээлт муутай байдаг. Жишээлбэл, стрептомицин, канамицин нь хүчтэй шүлтлэг шинж чанартай эмүүд тул ходоод гэдэсний замаас шингээлт нь ач холбогдолгүй, тогтмол бус байдаг. Иймээс ийм эмийг зөвхөн парентераль хэлбэрээр өгөх ёстой гэсэн дүгнэлт гарч байна.

Гэдэсний гүрвэлзэх хөдөлгөөн ихсэх тусам эмийн шингээлт буурч, удааширч байгааг анзаарсан: суулгалт (суулгалт). Гэдэсний гүрвэлзэх хөдөлгөөнийг бууруулдаг эмийн нөлөөн дор шингээлт нь өөрчлөгддөг, жишээлбэл, антихолинергик эмийн нөлөөн дор (атропин бүлгийн эм).

Гэдэсний салст бүрхүүлийн үрэвсэлт үйл явц, түүний хаван нь эмийн шингээлтийг дарангуйлдаг, жишээлбэл, зүрхний дутагдалтай өвчтөнүүдэд гипотиазидын шингээлт огцом буурдаг.

Эмийн бодисын химийн болон физик бүтэц нь шингээлтэд нөлөөлдөг. Жишээлбэл, курареподатын эм (тубокурарин, анатруксониум, дитилин гэх мэт) болох дөрөвдөгч аммонийн нэгдлүүд (дөрвөн валент азотын N атом агуулсан) - булчин сулруулагч нь эсийн липидийн давхаргад огт нэвтэрдэггүй тул тэдгээр нь заавал байх ёстой. зөвхөн судсаар тарина.

Мансууруулах бодисын шингээлт нь түүний хэсгүүдийн хэмжээнээс хамаарна. Идэвхтэй бодисын том агрегатуудаас бүрдэх шахмалууд нь ходоод гэдэсний замд удаан хугацаагаар байсан ч муу задардаг тул шингээлт муутай байдаг. Тарсан эсвэл эмульс хэлбэрийн эмийн бодисууд илүү сайн шингэдэг.

2) Идэвхтэй тээвэрлэлт. Энэ тохиолдолд мембранаар дамжуулан бодисын хөдөлгөөн нь мембранд агуулагдах тээврийн системийн тусламжтайгаар явагддаг;

Идэвхтэй тээвэрлэлт нь шингээлт нь тусгай зөөвөрлөгч (хөнгөвчлөх шингээлт) - тээгч, өөрөөр хэлбэл тэдгээрт агуулагдах уураг тээвэрлэгчдийн (ферментийн уураг эсвэл) тусламжтайгаар тодорхой бодисыг эсийн мембранаар дамжуулдаг гэж үздэг. тээвэрлэх уураг). Амин хүчлүүд (элсэн чихэр, пиримидины суурь) нь цусны тархины саад, ихэс, бөөрний проксимал хоолой дахь сул хүчлүүдээр дамждаг.

Идэвхтэй тээвэрлэлт - эрчим хүчний хэрэглээтэй тусгай тээвэрлэгчээр хийгддэг бөгөөд концентрацийн градиентийн эсрэг явж болно; Энэхүү механизм нь сонгомол чанар, нэг тээвэрлэгчийн төлөө хоёр бодисын өрсөлдөх чадвар, "ханалт" -аар тодорхойлогддог, өөрөөр хэлбэл тээвэрлэгчийн хэмжээгээр хязгаарлагдах процессын хамгийн дээд хурдад хүрэх, шингэсэн бодисын концентрацийг цаашид нэмэгдүүлэхгүй байх зэргээр тодорхойлогддог. ; ийм байдлаар гидрофиль туйлын молекулууд, олон тооны органик бус ионууд, сахар, амин хүчлүүд гэх мэтийг шингээдэг;

Бид идэвхтэй тээвэрт нөлөөлж чадахгүй гэдгийг санах нь чухал.

• 3) Шүүлтүүр(конвекцийн тээвэрлэлт) - эмийн молекулуудыг мембраны нүхээр дамжуулдаг бөгөөд энэ нь нүхний жижиг хэмжээтэй (дунджаар 1 нм хүртэл) учир хязгаарлагдмал ач холбогдолтой; молекулуудын хэмжээнээс гадна шүүлтүүр нь тэдгээрийн гидрофиль чанар, задрах чадвар, бөөмс ба нүхний цэнэгийн харьцаа, түүнчлэн гидростатик, осмотик, онкотик даралтаас хамаарна; ийм байдлаар ус, зарим ионууд болон жижиг гидрофил молекулууд шингэдэг;
• 4) Пиноцитоз. Молекулын жин 1000 дальтоноос давсан эм нь зөвхөн пиноцитоз, өөрөөр хэлбэл эсийн гаднах материалыг мембраны цэврүүт шингээх замаар эсэд нэвтэрч болно. Энэ процесс нь ялангуяа полипептидийн бүтэцтэй эм, мөн Castle-ийн дотоод хүчин зүйл бүхий цианокобаламин (витамин В-12)-ийн хувьд чухал ач холбогдолтой юм.

Жагсаалтад дурдсан шингээх (шингээх) механизмууд нь дүрмээр зэрэгцэн ажилладаг боловч тэдгээрийн аль нэг нь гол хувь нэмэр оруулдаг (идэвхгүй тархалт, идэвхтэй тээвэрлэлт, шүүлтүүр, пиноцитоз). Тэгэхээр, in амны хөндийходоодонд идэвхгүй тархалт голчлон явагддаг ба бага хэмжээгээр шүүлт хийдэг. Бусад механизмууд бараг оролцдоггүй.

Нарийн гэдсэнд шингээх бүх механизмыг хэрэгжүүлэхэд ямар ч саад бэрхшээл байхгүй; аль нь давамгайлах нь эмээс хамаарна.

Бүдүүн гэдэс ба шулуун гэдсээр идэвхгүй тархах, шүүх процесс давамгайлдаг. Эдгээр нь мөн арьсаар дамжин мансууруулах бодисыг шингээх гол механизм юм.

Аливаа эмийг эмчилгээний болон урьдчилан сэргийлэх зорилгоор хэрэглэх нь түүнийг биед нэвтрүүлэх эсвэл биеийн гадаргуу дээр түрхэхээс эхэлдэг. Үр нөлөөний хөгжлийн хурд, түүний ноцтой байдал, үргэлжлэх хугацаа нь хэрэглэх замаас хамаарна.

Бие дэхь эмийн тархалт, тээвэрлэлт

Эмийн бодисыг шингээж авсны дараа ихэвчлэн цусны урсгал руу орж, дараа нь янз бүрийн эрхтэн, эд эсэд тархдаг. Мансууруулах бодисын тархалтын хэлбэр нь олон хүчин зүйлээр тодорхойлогддог бөгөөд тэдгээр нь тухайн эм нь биед жигд эсвэл жигд бус тархахаас хамаарна. Ихэнх эмүүд жигд бус тархдаг бөгөөд зөвхөн багахан хэсэг нь харьцангуй жигд тархдаг (амьсгалын анестетик) гэж хэлэх ёстой. Мансууруулах бодисын тархалтад нөлөөлдөг хамгийн чухал хүчин зүйлүүд нь:

• 1) липид дэх уусах чадвар;
• 2) цусны сийвэнгийн уурагтай холбогдох түвшин;
• 3) бүс нутгийн цусны урсгалын эрч хүч.

Эмийн липидийн уусах чадвар нь түүний биологийн саадыг нэвтрүүлэх чадварыг тодорхойлдог. Энэ нь юуны түрүүнд янз бүрийн гистогематик саад, тухайлбал цус-тархи, ихэсийн саад тотгорын үндсэн бүтэц болох хялгасан судасны хана, эсийн мембранууд юм. Ионжуулсан бус өөхөнд уусдаг эмүүд нь эсийн мембраныг амархан нэвтэрч, биеийн бүх шингэнд тархдаг. Эсийн мембраныг сайн нэвтрүүлдэггүй эмийн (ионжуулсан эм) тархалт тийм ч жигд биш байна.

Цусны сийвэнгийн осмосын даралт ихсэх тусам BBB-ийн нэвчилт нэмэгддэг. Янз бүрийн өвчин нь бие махбод дахь эмийн тархалтыг өөрчилдөг. Тиймээс ацидоз үүсэх нь эмийг эд эсэд нэвтрүүлэхэд тусалдаг - сул хүчил, ийм нөхцөлд бага хуваагддаг.

Заримдаа эмийн бодисын тархалт нь тухайн эмийн тодорхой эдэд хамаарах хамаарлаас хамаардаг бөгөөд энэ нь бие даасан эрхтэн, эд эсэд хуримтлагдахад хүргэдэг. Жишээлбэл, бамбай булчирхайн эдэд иод (J) агуулсан эмийг хэрэглэх үед эд эсийн депо үүсэх явдал юм. Тетрациклиныг хэрэглэх үед сүүлийнх нь ясны эд, ялангуяа шүдэнд сонгомол хуримтлагддаг. Энэ тохиолдолд шүд, ялангуяа хүүхдүүдэд шар өнгөтэй болно.

Үйл ажиллагааны энэхүү сонгомол чанар нь тетрациклины ясны эд эсийн биологийн субстрат, тухайлбал формацтай холбоотой байдагтай холбоотой юм.

тетрациклины кальцийн цогцолборууд нь хелатууд (hela - хорт хавдрын хумс). Эдгээр баримтууд нь ялангуяа хүүхдийн эмч, эх барих эмэгтэйчүүдийн эмч нарын хувьд санаж байх нь чухал юм.

Зарим эм байж болно их хэмжээгээрэсийн дотор хуримтлагдаж, эсийн агуулах (акрихин) үүсгэдэг. Энэ нь эмийн бодисыг эсийн доторх уураг, нуклеопротейн, фосфолипидуудтай холбосонтой холбоотой юм.

Липофилийн улмаас зарим мэдээ алдуулагч нь өөх тосны хуримтлал үүсгэдэг тул үүнийг анхаарч үзэх хэрэгтэй.

Эмийг дүрмээр бол урвуу холбоосын улмаас хадгалдаг бөгөөд энэ нь зарчмын хувьд эд эсийн агуулахад байх хугацааг тодорхойлдог. Гэсэн хэдий ч хэрэв цусны уураг (сульфадиметоксин) эсвэл эдэд (давс) тууштай цогцолборууд үүссэн бол хүнд металлууд), дараа нь эдгээр сангууд депо дахь байх хугацаа ихээхэн нэмэгддэг.

Системийн эргэлтэнд шингэсний дараа эмийн ихэнх бодис эхний минутанд цусаар (зүрх, элэг, бөөр) хамгийн идэвхтэй шингэдэг эрхтэн, эд эсэд ордог гэдгийг санах нь зүйтэй. Бэлдмэлийг булчин, салст бүрхэвч, арьс, өөхний эдэд шингээх нь илүү удаан явагддаг. Эдгээр эдэд эмийн эмчилгээний концентрацид хүрэхийн тулд хэдэн минутаас хэдэн цаг хүртэл хугацаа шаардагдана.

Мансууруулах бодис хэрэглэх зам нь үйл ажиллагааны цэг (биофаза) (жишээлбэл, үрэвслийн голомт) хүрч, эмчилгээний үр нөлөөтэй эсэхийг ихээхэн тодорхойлдог.

Хоол боловсруулах замаар мансууруулах бодис нэвтрүүлэх нь хэцүү байдаглипидийн уусах чадвар ба иончлолтой холбоотой. Мансууруулах бодисыг амаар авах үед ходоод гэдэсний замын янз бүрийн хэсэгт шингээх хурд нь ижил биш байдаг нь тогтоогдсон. Ходоод, гэдэсний салст бүрхэвчээр дамжин элгэнд орж, элэгний ферментийн нөлөөн дор ихээхэн өөрчлөлт гардаг. Ходоод, гэдэс дотор эмийг шингээх үйл явц нь рН-д нөлөөлдөг. Тиймээс ходоодонд рН нь 1-3 байдаг бөгөөд энэ нь хүчил шингээхэд хялбар, нарийн, бүдүүн гэдэсний рН нь 8 суурь хүртэл нэмэгддэг. Үүний зэрэгцээ, ходоодны хүчиллэг орчинд зарим эмийг устгаж болно, жишээлбэл, бензилпенициллин. Ходоод гэдэсний ферментүүд нь уураг, полипептидүүдийг идэвхгүй болгож, цөсний давс нь эмийн шингээлтийг түргэсгэх эсвэл удаашруулж, уусдаггүй нэгдлүүдийг үүсгэдэг. Ходоодны шингээлтийн хурд нь хоол хүнсний найрлага, ходоодны хөдөлгөөн, хоол идэх, эм уух хоорондын хугацаа зэргээс шалтгаална. Цусны урсгалд орсны дараа эм нь биеийн бүх эд эсэд тархдаг бөгөөд липид дэх уусах чадвар, цусны сийвэнгийн уурагтай холбогдох чанар, бүсийн цусны урсгалын эрч хүч болон бусад хүчин зүйлүүд чухал юм. Эмийн нэлээд хэсэг нь шимэгдсэний дараа цусаар хамгийн идэвхтэй хангадаг эрхтэн, эдэд (зүрх, элэг, уушиг, бөөр) орж, булчин, салст бүрхэвч, өөхний эд, арьс зэрэг нь эмийн бодисоор аажмаар ханасан байдаг. . Хоол боловсруулах системээс муу шингэдэг усанд уусдаг эмийг зөвхөн парентераль хэлбэрээр (жишээлбэл, стрептомицин) хэрэглэдэг. Өөх тосонд уусдаг эм (хийн мэдээ алдуулагч) нь биеийн бүх хэсэгт хурдан тархдаг.

Ерөнхий фармакологи. Фармакокинетик. Эмийн бодисыг биед нэвтрүүлэх арга, арга.

Эмнэлзүйн фармакологийн сэдэв, даалгавар.

Эмнэлзүйн фармакологи(KF)– үр дүнтэй, аюулгүй эмийн эмчилгээний зарчим, арга, эмнэлзүйн үнэ цэнэ, эмийн оновчтой хэрэглээг тодорхойлох аргуудыг судалдаг шинжлэх ухаан.

Эмнэлзүйн фармакологийн сэдэвэмнэлзүйн практикт хэрэглэдэг эм юм.

Фармакокинетик- эрүүл, өвчтэй хүний ​​​​биеийн орчин дахь эмийн бодисын концентрацийн өөрчлөлт, түүнчлэн эдгээр өөрчлөлтийг хийх механизм.

Фармакокинетик - шингээлт, тархалт, тунадас, хувирал

болон эмийн ялгаралт.

Бие махбодид мансууруулах бодис нэвтрүүлэх бүх аргыг enteral болон parenteral гэж хувааж болно. Энтераль эмчилгээний замууд ( enteros– гэдэс) ходоод гэдэсний замын салст бүрхэвчээр дамжуулан эмийг биед нэвтрүүлэхийг баталгаажуулдаг. Энтераль эмчилгээний аргууд нь:

· Аман эмчилгээ (амаар, per os)- эмийг залгих замаар биед нэвтрүүлэх. Энэ тохиолдолд эм эхлээд ходоод, гэдсэнд орж, 30-40 минутын дотор портал венийн системд шингэдэг. Дараа нь цусны урсгалаар эм нь элэг рүү, дараа нь доод хөндийн венийн судас, зүрхний баруун тал, эцэст нь уушигны цусны эргэлтэнд ордог. Хатуу ба шингэн тунгийн хэлбэрийг (шахмал, драже, капсул, уусмал, шахмал гэх мэт) ихэвчлэн ийм аргаар хэрэглэдэг.

· Шулуун гэдэсний зам (>шулуун гэдсээр)- эмийг шулуун гэдсээр ампул руу анусаар нэвтрүүлэх. Энэ аргаар зөөлөн тунгийн хэлбэр (лаа, тос) эсвэл уусмал (микро бургуй ашиглан) хэрэглэнэ. Уг бодис нь hemorrhoidal венийн системд шингэдэг. Шулуун гэдэсний замыг ихэвчлэн амьдралын эхний гурван жилийн хүүхдүүдэд хэрэглэдэг.

· Хэлний доорхи (хэлний доор) ба дэд хэсгийн (бохь ба хацрын хоорондох хөндийд) хэрэглэнэ.Ийм байдлаар хатуу тунгийн хэлбэр (шахмал, нунтаг), зарим шингэн хэлбэр (уусмал), аэрозоль зэргийг хэрэглэнэ. Хэрэглэх эдгээр аргуудын тусламжтайгаар эм нь амны хөндийн салст бүрхэвчийн судсанд шингэж, дараа нь дээд венийн хөндий, зүрхний баруун тал, уушигны цусны эргэлтэнд ордог. Үүний дараа эмийг зүрхний зүүн талд хүргэж, артерийн цусаар зорилтот эрхтнүүд рүү дамждаг.

Парентераль эмчилгээ гэдэг нь эмийг ходоод гэдэсний замын салст бүрхэвчээр дамжин биед нэвтрэн орох арга юм.

· Тарилгын удирдлага.Энэхүү хэрэглээний аргаар эм нь портал судал ба элэгний цутгалуудыг дайран өнгөрч, системийн эргэлтэнд шууд ордог. Тарилга нь салст бүрхэвчийн эд эсийн бүрэн бүтэн байдал гэмтсэн бүх аргыг агуулдаг. Тэдгээрийг тариур, зүү ашиглан гүйцэтгэдэг.

· Судсаар тарих.Энэхүү хэрэглээний аргын тусламжтайгаар тариурын зүү нь арьс, гиподерми, венийн ханыг цоолж, эмийг системийн цусны урсгалд (доод эсвэл дээд венийн хөндий) шууд тарьдаг. Эмийг аажмаар эсвэл хурдан (bolus), түүнчлэн дуслаар хийж болно.

· Булчинд тарих.Бүх төрлийн шингэн тунгийн хэлбэр, нунтаг уусмалыг ийм аргаар хэрэглэдэг. Тариурын зүү нь арьс, гиподерми, булчингийн фасци, дараа нь түүний зузааныг цоолж, эм тарьдаг. Үр нөлөө нь 10-15 минутын дараа үүсдэг. Тарилгын уусмалын хэмжээ 10 мл-ээс хэтрэхгүй байх ёстой. Булчинд тарих үед эмийг судсаар хийхээс бага бүрэн шингээж авдаг боловч амаар хэрэглэхээс илүү сайн байдаг.

Амьсгалах эмчилгээ- эмийн бодисыг түүний уур эсвэл жижиг хэсгүүдээр амьсгалах замаар хэрэглэх.

Арьсны трансдермал эмчилгээ- системийн үйл ажиллагааг хангахын тулд эмийн бодисыг арьсанд түрхэх.

Орон нутгийн програм. Уг эмийг арьс, нүдний салст бүрхэвч (коньюнктива), хамар, мөгөөрсөн хоолойд түрхэх зэрэг багтана.

Мансууруулах бодис шингээх механизм.

Сорох- Энэ нь тарилгын газраас цусанд мансууруулах бодис орох үйл явц юм. Эмийн бодисын шингээлт нь биед нэвтрүүлэх зам, тунгийн хэлбэр, физик-химийн шинж чанар (липидийн уусах чадвар эсвэл бодисын гидрофил чанар), түүнчлэн тарилгын талбайн цусны урсгалын эрчмээс хамаарна.

Амаар уусан эм нь ходоод гэдэсний замын салст бүрхэвчээр дамждаг бөгөөд энэ нь липид дэх уусах чадвар, иончлолын зэргээр тодорхойлогддог. Шингээх 4 үндсэн механизм байдаг: тархалт, шүүлтүүр, идэвхтэй тээвэрлэлт, пиноцитоз.

Идэвхгүй тархалт нь эсийн мембранаар дамждаг. Биомембрангийн хоёр тал дахь эмийн концентраци тэнцүү болтол шингээлт явагдана. Липофилик бодисууд (жишээлбэл, барбитурат, бензодиазепин, метопролол гэх мэт) ижил төстэй байдлаар шингэдэг бөгөөд тэдгээрийн липофилик чанар өндөр байх тусам эсийн мембранаар илүү идэвхтэй нэвтэрдэг. Бодисын идэвхгүй тархалт нь концентрацийн градиент дагуу эрчим хүчний хэрэглээгүйгээр явагддаг.

Хөнгөвчлөх тархалт гэдэг нь тодорхой зөөвөрлөгч молекулуудын оролцоотойгоор биологийн мембранаар дамжин эмийг тээвэрлэх явдал юм. Энэ тохиолдолд эм нь концентрацийн градиентийн дагуу дамждаг боловч дамжуулах хурд нь илүү өндөр байдаг. Жишээлбэл, цианокобаламин ийм байдлаар шингэдэг. Ходоодонд үүсдэг өвөрмөц уураг болох гастромукопротеин (дотоод цайзын хүчин зүйл) нь түүний тархалтад оролцдог. Хэрэв энэ нэгдлийн үйлдвэрлэл суларсан бол цианокобаламиныг шингээх чадвар буурч, улмаар хор хөнөөлтэй цус багадалт үүсдэг.

Шүүлтүүрийг эсийн мембраны нүхээр гүйцэтгэдэг. Идэвхгүй шингээлтийн энэхүү механизм нь эрчим хүчний хэрэглээгүйгээр явагддаг бөгөөд концентрацийн градиентийн дагуу явагддаг. Гидрофил бодис (жишээлбэл, атенолол, лизиноприл гэх мэт), түүнчлэн ионжуулсан нэгдлүүдийн шинж чанар.

Идэвхтэй тээвэрлэлт нь эсийн мембраны тодорхой тээврийн системийн оролцоотойгоор явагддаг. Идэвхгүй тархалт ба шүүлтүүрээс ялгаатай нь идэвхтэй тээвэрлэлт нь эрчим хүч зарцуулдаг процесс бөгөөд концентрацийн градиентийн эсрэг явагддаг. Энэ тохиолдолд хэд хэдэн бодис ижил тээвэрлэлтийн механизмын төлөө өрсөлдөж болно. Идэвхтэй тээврийн аргууд нь бие махбодийн физиологийн хэрэгцээг хангахын тулд бие махбодийн урт хугацааны хувьслын явцад үүссэн тул маш өвөрмөц байдаг. Эдгээр механизмууд нь шим тэжээлийг эсэд хүргэх, бодисын солилцооны бүтээгдэхүүнийг зайлуулах гол механизмууд юм.

Пиноцитоз (корпускулын шингээлт эсвэл шингээлт) нь концентрацийн градиентийн эсрэг явагдах эрчим хүчний зарцуулалт бүхий шингээлтийн нэг төрөл юм. Энэ тохиолдолд эмийг барьж, эсийн мембраныг нэвчиж вакуол үүсгэдэг бөгөөд энэ нь эсийн эсрэг тал руу чиглэж, экзоцитоз үүсч, эм ялгардаг.

Мансууруулах бодис тээвэрлэхбие махбодид, тэдгээрийн үйлдлийг хэрэглэх газарт биеийн шингэн эдүүд - цус, лимфээр гүйцэтгэдэг. Цусан дахь эм нь чөлөөт төлөвт, уураг, цусны эсүүдтэй холбоотой төлөвт байж болно. Фармакологийн идэвхтэй, i.e. Цуснаас зорилтот эдэд нэвтэрч, нөлөө үзүүлэх чадвартай нь эмийн чөлөөт хэсэг юм.

Мансууруулах бодисын холбогдсон хэсэг нь эмийн идэвхгүй агуулахыг төлөөлж, биед удаан хугацаагаар оршин тогтнох боломжийг олгодог.

Дүрмээр бол үндсэн эмүүд нь цусны сийвэн дэх хүчиллэг 1-гликопротейнтэй холбогддог бөгөөд хүчиллэг эмүүд нь альбуминаар дамждаг. Зарим эмийг (дааврын, витамин эсвэл зуучлагч бодис) тусгай тээвэрлэгч уураг (тироксин холбогч глобулин, транстеритин, секс глобулин гэх мэт) дээр тээвэрлэж болно. Зарим эм нь LDL эсвэл HDL-тэй холбогдож, тээвэрлэгддэг.

Уурагтай холбогдох чадвараас хамааран бүх эмийг 2 ангилалд хувааж болно.

· I ангилал: Уурагтай холбох цэгийн тооноос бага тунгаар хэрэглэдэг эмүүд. Цусан дахь ийм эм нь уурагтай бараг бүрэн (90-95%) холбогддог бөгөөд тэдгээрийн чөлөөт фракцын эзлэх хувь бага байдаг;

· II ангилал: Уураг холбох цэгийн тооноос их тунгаар хэрэглэдэг эмүүд. Цусан дахь ийм эм нь ихэвчлэн чөлөөт төлөвт байдаг бөгөөд тэдгээрийн холбогдсон фракцын эзлэх хувь 20-30% -иас хэтрэхгүй байна.

Хэрэв 95% уурагтай (жишээлбэл, толбутамид) 1-р зэрэглэлийн эмийг ууж байгаа өвчтөнийг өөр эмтэй хавсарч хэрэглэвэл энэ нь холбогдох газруудын төлөө өрсөлдөж, эхний эмийн заримыг нүүлгэн шилжүүлэх болно. Нүүлгэн шилжүүлсэн эмийн эзлэх хувь ердөө 10% гэж тооцсон ч I ангиллын эмийн чөлөөт фракцийн түвшин 5 + 10 = 15% байх болно, өөрөөр хэлбэл. 3 дахин нэмэгдэх болно (!) Ийм өвчтөнд хортой нөлөө үзүүлэх эрсдэл маш өндөр байх болно.

Хэрэв өвчтөн 30% уурагтай холбоотой II ангиллын эмийг ууж байгаа бол өөр эмийг зааж өгснөөр 10% нь нүүлгэн шилжүүлбэл чөлөөт фракц нь зөвхөн 70 + 10 = 80% буюу 1.14 дахин нэмэгдэх болно.

Схем 3. I ба II ангиллын эмийг альбуминтай холбох, тэдгээрийг тусад нь болон хамтад нь зааж өгөх. A. I зэрэглэлийн эмүүд. Мансууруулах бодисын тун нь холбогдох газруудын тооноос бага байна. Эмийн молекулуудын ихэнх нь альбуминтай холбогддог бөгөөд эмийн чөлөөт фракцийн концентраци бага байдаг.

B. II ангиллын эм. Тун нь боломжтой холбох газруудын тооноос их байна. Ихэнх альбумин молекулууд нь холбоотой эм агуулдаг боловч чөлөөт фракцын концентраци нь чухал хэвээр байна.

C. I ба II ангиллын эмийг хавсарч бичих. Нэгэн зэрэг хэрэглэснээр I ангиллын эмийг уурагтай холбодоггүй, чөлөөт фракцын түвшин нэмэгддэг.

Тиймээс уурагтай ихээхэн холбогддог эмүүд нь удаан үргэлжилдэг нөлөө үзүүлдэг боловч эхний эмийн тунг тохируулахгүйгээр өвчтөнд нэмэлт эм зааж өгсөн тохиолдолд хортой урвал үүсгэж болно.

Зарим эм нь үүссэн элементүүдтэй холбоотой төлөвт цусанд байдаг. Жишээлбэл, пентоксифиллин нь эритроцитуудад, харин амин хүчлүүд болон зарим макролидууд нь лейкоцитүүдэд дамждаг.

ХуваарилалтМансууруулах бодис нь цусны эргэлтэнд орсны дараа эрхтэн, эд эсээр дамжин тархах үйл явц юм. Энэ нь зорилтот эсүүдэд хүрэхийг баталгаажуулдаг эмийн тархалт юм. Эмийн хуваарилалт нь дараахь хүчин зүйлээс хамаарна.

· Эмийн бодисын шинж чанар - молекулын хэмжээ бага байх тусам эм нь липофиль шинж чанартай байх тусам түүний тархалт илүү хурдан бөгөөд жигд болно.

· Эрхтэн хэмжээ - эрхтэний хэмжээ том байх тусам концентрацийн градиентийг мэдэгдэхүйц өөрчлөхгүйгээр илүү их эм нэвтэрч болно. Жишээлбэл, эзлэхүүн араг ясны булчингуудЭнэ нь маш том тул тэдгээрийн доторх эмийн концентраци нь эмийг их хэмжээгээр шингээж авсны дараа ч бага хэвээр байна. Үүний эсрэгээр тархины эзэлхүүн хязгаарлагдмал бөгөөд бага хэмжээний эм ч гэсэн түүнд орох нь төв мэдрэлийн тогтолцооны эдэд түүний концентраци огцом нэмэгдэж, градиент алга болдог.

· Эрхтэн дэх цусны урсгал. Сайн шингэсэн эдэд (тархи, зүрх, бөөр) бодисын эмчилгээний концентраци нь муу шингэсэн эдээс (өөх тос, яс) хамаагүй эрт үүсдэг. Хэрэв эм хурдан задардаг бол түүний концентраци нь шингээлт муутай эдэд хэзээ ч нэмэгдэхгүй.

· Гистогематик саад (HB) байгаа эсэх. HGB нь хялгасан судасны хана болон түүний нийлүүлдэг эд эсийн хоорондох биологийн мембрануудын цуглуулга юм. Хэрэв эд нь муу тодорхойлогдсон HGB-тэй бол эм нь түүгээр амархан нэвтэрдэг. Энэ байдал нь элэг, дэлүү, улаан ясны чөмөгт тохиолддог бөгөөд синусоид хэлбэрийн хялгасан судаснууд (өөрөөр хэлбэл хананд нүхтэй хялгасан судаснууд - fenestrae) байдаг. Эсрэгээр, өтгөн HGBs бүхий эдэд эмийн тархалт маш муу явагддаг бөгөөд зөвхөн өндөр липофилик нэгдлүүдэд л боломжтой байдаг. Хүний биед хамгийн хүчтэй HGBs нь:

[Цус-тархины саад нь цусны хялгасан судас ба тархины эд эсийн хоорондох хаалт юм. Гипофиз булчирхай ба дөрөв дэх ховдолын ёроолоос бусад тархины бүх эдийг хамарна. Үрэвслийн үед саадыг нэвтрүүлэх чадвар эрс нэмэгддэг.

[ Цусны нүдний саад - хялгасан судас ба нүдний алимны эдүүдийн хоорондох саад;

[ Цус бамбай булчирхайн саад нь бамбай булчирхайн хялгасан судас ба уутанцрын хоорондох саад юм;

[ Цус-ихсийн саад - эх, ургийн цусны эргэлтийг тусгаарладаг. Хамгийн хүчирхэг саадуудын нэг. Lipophilic чанараас үл хамааран Mr>600 Yes-тай эмийн бодисыг нэвтрүүлэхийг бараг зөвшөөрдөггүй. Жирэмсний 32-35 долоо хоногоос эхлэн саад тотгорын нэвчилт нэмэгддэг. Энэ нь түүний сийрэгжилттэй холбоотой юм.

[Цус-төмсөгний саад нь цусны судас болон төмсөгний эдийг тусгаарладаг саад юм.

· Эмийг сийвэнгийн уурагтай холбох. Мансууруулах бодисын холбогдсон фракц их байх тусам эдэд тархах нь муу болно. Энэ нь капилляраас зөвхөн чөлөөт молекулууд л гарч чаддагтай холбоотой юм.

· Бэлдмэлийг эд эсэд тунгаах. Мансууруулах бодисыг эд эсийн уурагтай холбох нь тэдгээрийн хуримтлалыг дэмждэг, учир нь Судасны судсан дахь чөлөөт эмийн концентраци буурч, цус ба эд эсийн хоорондох өндөр концентраци градиент байнга хадгалагддаг.

Эмийн тархалтын тоон шинж чанар нь тархалтын илэрхий хэмжээ (V d) юм. Илэрхий тархалтын хэмжээ нь цусны сийвэн дэх концентрацитай тэнцэх концентрацийг бий болгохын тулд эмийн бүх тунг хуваарилж болох шингэний таамагласан хэмжээ юм. Тэр. V d нь хэрэглэсэн тунг (бие дэх эмийн нийт хэмжээ) цусны сийвэн дэх концентрацитай харьцуулсан харьцаатай тэнцүү байна.

.

Хоёр таамаглалын нөхцөл байдлыг авч үзье (диаграм 4-ийг үз). Тодорхой бодис А нь таамаглаж буй организмын судас ба гаднах хэсэгт байрлах макромолекулуудтай (диаграмм дахь зузаан, ороомог шугам) бараг холбогддоггүй. Тиймээс А бодис нь эдгээр хоёр тасалгааны хооронд чөлөөтэй тархдаг. 20 нэгж бодисыг биед нэвтрүүлэхэд цусан дахь А бодисын концентраци 2 нэгж/л, тархалтын хэмжээ нь 10 л байх үед тогтвортой тэнцвэрт байдал үүсдэг. В бодис нь эсрэгээрээ цусны уурагтай нягт холбогддог бөгөөд бодисын тархалт мэдэгдэхүйц хязгаарлагддаг. Тэнцвэр тогтох үед В бодисын нийт хэмжээнээс ердөө 2 нэгж нь судас гадуурх эзэлхүүн рүү тархаж, үлдсэн 18 нэгж нь цусанд үлдэж, тархалтын хэмжээ 1.1 л байна. Тухайн тохиолдол бүрт биед агуулагдах эмийн нийт хэмжээ ижил (20 нэгж) байдаг боловч тооцоолсон тархалтын хэмжээ нь маш өөр байдаг.

Схем 4. Эд эсээр бодисыг холбох нь тэдгээрийн тархалтын эзлэхүүнд үзүүлэх нөлөө.Текст дэх тайлбар.

Тиймээс илэрхий тархалтын хэмжээ их байх тусам эм нь эдэд илүү их хэмжээгээр тархдаг. 70 кг жинтэй хүний ​​хувьд шингэн тэжээлийн хэмжээ нь нийт 42 литр байна (диаграм 5-ыг үз). Дараа нь хэрэв:

[V d =3-4 л, дараа нь бүх эмийг цусанд тараана;

[V д<14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;

[V d =14-48 л, дараа нь бүх эм нь ойролцоогоор жигд тархсан биед;

[ V d >48 л бол бүх эм нь эсийн гаднах орон зайд голчлон байршдаг.

Схем 5. Мансууруулах бодисын тархалт 70 кг жинтэй хүнд тохиолддог биеийн шингэний янз бүрийн эзэлхүүний харьцангуй хэмжээ.

Ачааллын тунг тооцоолохдоо тунгийн горимыг төлөвлөхдөө илэрхий тархалтын хэмжээг ихэвчлэн ашигладаг ( Д н) болон тэдгээрийн залруулга. Ачаалах тун нь бие махбодийг эмээр бүрэн хангаж, цусан дахь эмчилгээний концентрацийг хангах боломжийг олгодог эмийн тун юм.

ЭМИЙН БАРИХ

Мансууруулах бодисыг устгах ( лат. арилгах- босгыг давах) - арилгахад хувь нэмэр оруулдаг бодисын солилцооны болон гадагшлуулах үйл явцын багц гэж нэрлэдэг. идэвхтэй хэлбэрбиеэс эм, цусны сийвэн дэх концентраци буурах. Устгах нь биотрансформаци (бодисын солилцоо) ба эмийн ялгаралт гэсэн 2 процессыг агуулдаг. Устгах гол эрхтнүүд нь элэг, бөөр юм. Элгэнд биотрансформаци, бөөрөнд ялгарах замаар ялгардаг.

1-р бүлэг

Фармакокинетик

Фармакокинетик процессууд - шингээлт, тархалт, тунадас, биотрансформаци, ялгаралт нь биологийн мембранаар (ихэвчлэн эсийн цитоплазмын мембранаар) эмийг нэвтрүүлэхтэй холбоотой байдаг. Биологийн мембранаар бодисыг нэвтрүүлэх дараах аргууд байдаг: идэвхгүй тархалт, шүүх, идэвхтэй тээвэрлэлт, хөнгөвчлөх тархалт, пиноцитоз (Зураг 1.1).

^ Идэвхгүй тархалт. Идэвхгүй тархалтаар бодисууд нь концентрацийн градиентийн дагуу мембраныг нэвчдэг (хэрэв мембраны нэг тал дахь бодисын концентраци нөгөө талаас өндөр байвал бодис нь мембранаар дамжин өндөр концентрацаас бага руу шилждэг). Энэ процесс нь эрчим хүч шаарддаггүй. Биологийн мембран нь ихэвчлэн липидээс тогтдог тул липидэд уусдаг, цэнэггүй бодисууд нь ийм байдлаар амархан нэвтэрдэг. l and -philic биш туйлын бодисууд. Үүний эсрэгээр гидрофиль туйлын нэгдлүүд нь мембраны липидээр шууд нэвтэрдэггүй.

Хэрэв LV нь сул электролит юм - сул хүчил эсвэл сул суурь бол ийм бодисыг мембранаар нэвтрүүлэх нь тэдгээрийн иончлолын зэргээс шалтгаална, учир нь зөвхөн бодисын ионжоогүй (цэнэггүй) молекулууд мембраны липидийн давхар давхаргаар амархан дамждаг. идэвхгүй тархалтаар.

Сул хүчил ба сул суурийн иончлолын түвшинг дараахь байдлаар тодорхойлно.

1. 
   хүрээлэн буй орчны рН-ийн утга;
2. 
   бодисын иончлолын тогтмол (K a).

Шүлтлэг орчинд сул хүчлүүд илүү ионждог, сул суурь нь хүчиллэг орчинд илүү ионждог. ^ Сул хүчлийн ионжуулалт

ХА^Н + +A~

Шүлтлэг орчин

Сул суурийн ионжуулалт

VN + ^ V + N +

Иончлолын тогтмол нь хүрээлэн буй орчны тодорхой рН-ийн утгад бодисын ионжих чадварыг тодорхойлдог. Практикт бодисын ионжих чадварыг тодорхойлохын тулд K a (-log K a) -ийн сөрөг логарифм болох pK a индикаторыг ашигладаг. pK a утга нь тухайн бодисын молекулын тал хувь нь ионжсон орчны рН-ын утгатай тоон хувьд тэнцүү байна. Сул хүчил, түүнчлэн сул суурийн pKa утга нь маш их ялгаатай байдаг. Сул хүчлийн pKa бага байх тусам харьцангуй бага рН-ийн утгад ч амархан ионждог. Тиймээс рН 4.5-д ацетилсалицилын хүчил (pK a = 3.5) 90% -иас илүү ионжсон байдаг бол аскорбины хүчлийн иончлолын зэрэг (pK a = 11.5) ижил рН-ийн хувьд хувь нь бага байна (Зураг 1.2). ). Сул суурийн хувьд урвуу хамаарал байдаг. Харьцангуй өндөр рН-ийн утгад ч сул суурийн pKa өндөр байх тусам ионжсон байдаг.

Сул хүчил эсвэл сул суурийн иончлолын зэргийг Хендерсон-Хассельбалхын томъёогоор тооцоолж болно.

Энэхүү томьёо нь бие махбодын орчныг өөр өөр рН-ийн утгатай тусгаарладаг мембранаар дамжуулан эм (сул хүчил эсвэл сул суурь) нэвчих түвшин ямар байхыг тодорхойлох боломжийг олгодог, жишээлбэл, эмийг ходоодноос (рН 2) шингээх үед. цусны сийвэн (рН 7.4).

Усны нүх сүвээр дамжуулан гидрофиль туйлын бодисын идэвхгүй тархалт боломжтой (1.1-р зургийг үз). Энэ уургийн молекулуудэсийн мембранд ус, түүнд ууссан бодисыг нэвтрүүлэх чадвартай. Гэсэн хэдий ч усан нүхний диаметр нь жижиг (ойролцоогоор 0.4 нм) бөгөөд зөвхөн жижиг гидрофилик молекулууд (жишээлбэл, мочевин) дамжин нэвтэрч чаддаг. Молекулуудын диаметр нь 1 нм-ээс их байдаг ихэнх гидрофиль эм нь эсийн мембран дахь усан нүхээр дамждаггүй. Тиймээс ихэнх гидрофил эм нь эсэд нэвтэрдэггүй.

Шүүлтүүр- энэ нэр томъёог эсийн мембран дахь усны нүхээр дамжуулан гидрофилик бодисыг нэвтрүүлэх, эс хоорондын зайгаар нэвтрэхэд хоёуланд нь ашигладаг. Гидрофил бодисыг эс хоорондын зайгаар шүүх нь гидростатик эсвэл осмосын даралтын дор явагддаг. Энэ процесс нь гидрофилик эмийг шингээх, түгээх, гадагшлуулахад зайлшгүй шаардлагатай бөгөөд эс хоорондын зайны хэмжээнээс хамаардаг.

Янз бүрийн эд эс дэх эс хоорондын зай нь ижил хэмжээтэй байдаггүй тул гидрофилик эмүүд нь янз бүрийн аргаар шингэж, биед жигд бус тархдаг. Жишээлбэл, дэмжигч

Гэдэсний салст бүрхүүлийн хучуур эдийн эсийн хоорондох зай бага байдаг нь гэдэснээс гидрофилик эмийг цусанд шингээхэд хүндрэл учруулдаг.

Захын эдийн судаснуудын эндотелийн эсүүд (араг ясны булчин, арьсан доорх эд, дотоод эрхтнүүд) хоорондын зай нь нэлээд том (ойролцоогоор 2 нм) бөгөөд ихэнх гидрофиль эмийг нэвтрүүлэх боломжийг олгодог бөгөөд энэ нь эд эсээс эмийг цус руу хурдан нэвтрүүлэх боломжийг олгодог. цуснаас эд эс рүү. Үүний зэрэгцээ тархины судасны эндотелид эс хоорондын зай байдаггүй. Эндотелийн эсүүд хоорондоо нягт наалдаж, цусан дахь гидрофил туйлын бодисыг тархинд нэвтрүүлэхээс сэргийлдэг саад (цус-тархины саад) үүсгэдэг (Зураг 1.3).

^ Идэвхтэй тээвэрлэлт тусгай тээврийн системийг ашиглан гүйцэтгэнэ. Ихэвчлэн эдгээр нь эсийн мембраныг нэвт шингээдэг уургийн молекулууд юм (1.1-р зургийг үз). Уг бодис нь мембраны гадна талын тээвэрлэгч уурагтай холбогддог. ATP энергийн нөлөөн дор уургийн молекулын хэлбэр өөрчлөгддөг бөгөөд энэ нь зөөвөрлөгч ба тээвэрлэгдсэн бодисын хоорондох холбох хүч буурч, мембраны дотор талаас бодис ялгарахад хүргэдэг. Ийм байдлаар зарим гидрофиль туйлын бодисууд эсэд нэвтэрч болно.

Мембранаар бодисыг идэвхтэй зөөвөрлөх нь дараахь шинж чанартай байдаг: өвөрмөц байдал (уураг зөөвөрлөх, сонгон холбох)

Зөвхөн тодорхой бодисууд мембранаар дамждаг), ханалт (бүх тээвэрлэгч уургууд холбогдсон үед мембранаар дамжих бодисын хэмжээ нэмэгдэхгүй), концентрацийн градиентийн эсрэг үүсдэг, эрчим хүч шаарддаг (тиймээс энэ нь бодисын солилцооны хордлоготой байдаг) .

Идэвхтэй тээвэрлэлт нь амин хүчил, сахар, пиримидин ба пурины суурь, төмөр, витамин зэрэг эсийн үйл ажиллагаанд шаардлагатай бодисыг эсийн мембранаар дамжуулахад оролцдог. Зарим гидрофилик эм нь идэвхтэй тээвэрлэлтийг ашиглан эсийн мембран руу нэвтэрдэг. Эдгээр эмүүд нь дээрх нэгдлүүдийг мембранаар дамжуулдаг ижил тээврийн системд холбогддог.

^ Хөнгөвчлөх тархалт - концентрацийн градиент дагуу явагддаг, энерги шаарддаггүй тээврийн системийг ашиглан бодисыг мембранаар дамжуулах. Идэвхтэй тээвэрлэлтийн нэгэн адил хялбаршуулсан тархалт нь бодисын өвөрмөц, ханасан процесс юм. Энэхүү тээвэрлэлт нь гидрофиль туйлын бодисыг эсэд нэвтрүүлэхэд тусалдаг. Ийм байдлаар глюкозыг эсийн мембранаар дамжуулж болно.

Эсэд бодисыг трансмембранаар тээвэрлэдэг тээвэрлэгч уургуудаас гадна олон эсийн мембран нь тээвэрлэлтийн уураг агуулдаг. P-гликопротеинууд,эсээс гадны нэгдлүүдийг зайлуулахыг дэмжих. P-гликопротеины шахуурга нь гэдэсний хучуур эдийн эсүүд, цусны тархины саадыг бүрдүүлдэг тархины судасны эндотелийн эсүүд, ихэс, элэг, бөөр болон бусад эдэд байдаг. Эдгээр тээврийн уураг нь зарим бодисыг шингээх, гистогематологийн саад тотгороор нэвтрэхээс сэргийлж, биеэс бодисыг гадагшлуулахад нөлөөлдөг.

Пиноцитоз(Грек хэлнээс пино - Би уудаг). Том молекулууд буюу молекулуудын нэгдэл нь мембраны гаднах гадаргуутай шүргэлцэж, түүгээр хүрээлэгдсэн байдаг цэврүү (вакуоль) үүсдэг бөгөөд энэ нь мембранаас салж, эсэд шингэдэг. Дараа нь весикулын агуулгыг эсийн дотор эсвэл эсийн нөгөө талаас гадагшлуулах замаар экзоцитозоор гадагшлуулж болно.

^ 1.1. ЭМИЙН БОДИС ШИНЭГДЭХ

Сорох(шингээлт, лат. шингээгч - шингээх) гэдэг нь бодисыг хэрэглэсэн газраас цус ба/эсвэл тунгалгийн системд нэвтрүүлэх үйл явц юм. Мансууруулах бодисыг шингээх нь эмийг биед оруулсны дараа шууд эхэлдэг. Түүний шингээлтийн хурд, зэрэг, эцэст нь нөлөөллийн эхлэх хурд, түүний хэмжээ, үргэлжлэх хугацаа нь LV-ийг биед нэвтрүүлэх аргаас хамаарна.

^ Мансууруулах бодис хэрэглэх замууд

Ялгах enteral(хоол боловсруулах замаар) ба парентерал(хоол боловсруулах замыг тойрч гарах) эмийн хэрэглээний замууд.

A. Энтераль эмчилгээний аргууд

Enteral руу (Грек хэлнээс. энто - дотор болон энтерон - гэдэс) хэрэглэх замд дараахь зүйлс орно.

• 
  хэл доорх (хэлний доор);
• 
  transbuccal (хацрын ард);

• 
  аман (дотор, per os)\
• 
  шулуун гэдсээр (шулуун гэдсээр, per шулуун гэдэс).

Хэлний доорх болон амны хөндийн эмчилгээ. Амны хөндийн салст бүрхэвчээр дамжуулан хэл доорх болон трансбуккал хэлбэрээр хэрэглэх үед липофиль туйлшгүй бодисууд сайн шингэдэг (шингээлт нь идэвхгүй тархалтаар явагддаг), гидрофиль туйлын бодисууд харьцангуй бага шингэдэг.

Хэлний доорх ба амны хөндийн хэрэглээний арга нь хэд хэдэн эерэг шинж чанартай байдаг.

• 
  тэдгээр нь өвчтөнд энгийн бөгөөд тохиромжтой байдаг;

• 
  Хэлний доор эсвэл хөхөөр хийсэн бодисууд давсны хүчилд нөлөөлдөггүй;
• 
  бодисууд элэгийг тойрон цусны ерөнхий урсгалд ордог бөгөөд энэ нь тэднийг дутуу устгаж, цөсөөр гадагшлуулахаас сэргийлдэг, өөрөөр хэлбэл элэгээр дамжин өнгөрөх анхны нөлөөг арилгадаг (32-р хуудсыг үз);
• 
  Амны хөндийн салст бүрхэвчийн цусны хангамж сайн тул эмийн шингээлт маш хурдан явагддаг бөгөөд энэ нь үр нөлөөг хурдан хөгжүүлдэг. Энэ нь онцгой байдлын үед удирдлагын ийм замыг ашиглах боломжийг олгодог.

Гэсэн хэдий ч амны хөндийн салст бүрхэвч бага шингээх чадвартай тул нитроглицерин, зарим стероид дааврууд зэрэг бага тунгаар хэрэглэдэг өндөр идэвхтэй бодисыг л хэлээр эсвэл хөхөөр хийж болно. Тиймээс, angina-ийн дайралтыг арилгахын тулд 0.5 мг нитроглицерин агуулсан шахмалыг хэлээр хэрэглэдэг - үр нөлөө нь 1-2 минутын дараа тохиолддог.

Аман удирдлага. Мансууруулах бодисыг амаар хэрэглэх үед эмийн шингээлтийн гол механизм нь идэвхгүй тархалт бөгөөд ингэснээр туйлшралгүй бодисууд амархан шингэдэг. Ходоод гэдэсний замын хучуур эд дэх эс хоорондын зай бага тул гидрофиль туйлын бодисын шингээлт хязгаарлагдмал байдаг. Хэд хэдэн гидрофилик эм (леводопа, пиримидиний дериватив - фторурацил) нь гэдэс дотор идэвхтэй тээвэрлэлтээр шингэдэг.

Сул хүчиллэг нэгдлүүдийн (ацетилсалицилын хүчил, барбитурат гэх мэт) шингээлт нь ходоодонд эхэлдэг бөгөөд ихэнх бодис нь ионждоггүй хүчиллэг орчинд байдаг. Гэхдээ үндсэндээ бүх эм, түүний дотор сул хүчлийг шингээх нь гэдэс дотор тохиолддог. Энэ нь гэдэсний салст бүрхэвчийг шингээх том гадаргуу (200 м2) ба түүний цусан хангамжийг эрчимжүүлснээр хөнгөвчилдөг. Гэдэсний шүлтлэг орчинд сул суурь нь голчлон ионжоогүй хэлбэрээр байдаг тул сул суурь нь сул хүчлээс илүү гэдэс дотор шингэдэг бөгөөд энэ нь хучуур эдийн эсийн мембранаар нэвтрэхэд тусалдаг.

Эмийн бодисын шингээлт нь усанд уусах чадвар (шингээх газарт хүрэхийн тулд бодисыг гэдэсний агууламжид уусгах ёстой), бодисын ширхэгийн хэмжээ, түүнийг хэрэглэх тунгийн хэлбэрээс хамаарна. Хатуу тунгийн хэлбэрийг (шахмал, капсул) хэрэглэх үед гэдэс дотор задрах хурд нь маш чухал юм. Шахмал (эсвэл капсул) хурдан задрах нь шингээх газар дахь бодисын өндөр концентрацийг бий болгоход тусалдаг. Шингээлтийг удаашруулж, илүү ихийг бий болгох тогтмол төвлөрөлМансууруулах бодис нь эмийг удаашруулсан (хяналттай) ялгаруулдаг тунгийн хэлбэрийг ашигладаг.Ингэснээр удаан хугацааны үйлчилгээтэй гэж нэрлэгддэг эмийг олж авах боломжтой бөгөөд энэ нь ердийн эмээс ялгаатай нь илүү удаан үргэлжилдэг.

(Кальцийн сувгийн хориглогч нифедипинийг ердийн тунгийн хэлбэрээр өдөрт 3 удаа, уртасгасан хэлбэрийг өдөрт 1-2 удаа ууна).

Залгисан эм нь ходоод гэдэсний замд давсны хүчил, хоол боловсруулах ферментийн нөлөөнд автдаг. Жишээлбэл, бензилпенициллин нь ходоодны шүүсний давсны хүчлээр, инсулин болон полипептидийн бүтцийн бусад бодисууд протеолитик ферментийн нөлөөгөөр устдаг. Ходоодны шүүс дэх давсны хүчлийн нөлөөгөөр тодорхой бодисыг устгахаас зайлсхийхийн тулд тэдгээрийг тусгай тунгийн хэлбэрээр, тухайлбал хүчилд тэсвэртэй бүрээстэй шахмал эсвэл капсул хэлбэрээр тогтооно. Ийм тунгийн хэлбэрүүд нь ходоодоор дамжин өөрчлөгдөөгүй бөгөөд зөвхөн нарийн гэдсэнд задардаг (дотоод уусдаг тунгийн хэлбэрүүд).

Бусад хүчин зүйлүүд нь ходоод гэдэсний замд эмийг шингээхэд нөлөөлж болно. Ялангуяа энэ нь ходоод гэдэсний замын хөдөлгөөнөөс хамаардаг. Тиймээс гэдэсний шүлтлэг орчинд ионжоогүй хэлбэрээр давамгайлдаг олон эм, ялангуяа сул суурь (пропранолол, кодеин гэх мэт) шингээлт нь ходоодны хоосолтыг түргэсгэх үед (жишээлбэл, хэрэглэх үед) илүү эрчимтэй явагддаг. гастрокинетик эм метоклопрамид). М-холинергик хориглогч (жишээлбэл, атропин) гэх мэт ходоодны хоосолтыг удаашруулдаг бодисыг нэвтрүүлэхэд эсрэг нөлөө ажиглагдаж байна. Үүний зэрэгцээ гэдэсний гүрвэлзэх хөдөлгөөн нэмэгдэж, улмаар гэдэсний доторх агуулгыг хурдасгах нь аажмаар шингэсэн бодисын шингээлтийг алдагдуулж болзошгүй юм.

Гэдэсний агууламжийн тоо хэмжээ, чанарын найрлага нь ходоод гэдэсний замд эмийн шингээлтэд нөлөөлдөг. Хүнсний бүрэлдэхүүн хэсгүүд нь эмийг шингээхэд саад болдог. Тиймээс сүүн бүтээгдэхүүнд их хэмжээгээр агуулагддаг кальци нь тетрациклины антибиотикуудтай шингэц муутай цогцолбор үүсгэдэг. Цайнд агуулагдах таннин нь төмрийн бэлдмэлтэй уусдаггүй таннат үүсгэдэг. Зарим эм нь нэгэн зэрэг тогтоосон бусад эмийн шингээлтэд ихээхэн нөлөөлдөг. Тиймээс дугуй-тирамин (атеросклерозын үед атероген липопротеины түвшинг бууруулахад ашигладаг) гэдэс дотор холбогддог. цөсний хүчилулмаар тосонд уусдаг нэгдлүүд, ялангуяа витамин K, A, E, D. шингээхэд саад учруулдаг. Үүнээс гадна энэ нь тироксин, варфарин болон бусад зарим эмийг шингээхэд саад болдог.

Нарийн гэдэснээс бодисууд нь портал судалд шингэж, цусны урсгалаар эхлээд элэг рүү орж, дараа нь системийн эргэлтэнд ордог (Зураг 1.4). Элгэнд ихэнх эм нь хэсэгчлэн биотрансформацид ордог (мөн нэгэн зэрэг идэвхгүй) ба/эсвэл цөсөөр ялгардаг тул шингэсэн бодисын зөвхөн нэг хэсэг нь системийн эргэлтэнд ордог. Энэ үйл явцыг элэгний эхний дамжуулалтын нөлөө эсвэл элэгний эхний дамжуулалтыг арилгах гэж нэрлэдэг (арилгах үйл явцад биотрансформаци ба ялгаралт орно).

Эмийн бодисууд нь цусны урсгалд хүрч (дараа нь эрхтэн, эдэд тархдаг) дараа л шингээх нөлөөтэй байдаг тул энэ ойлголт биологийн хүртээмж.

Биологийн хүртээмж- системийн цусны урсгалд өөрчлөгдөөгүй хүрдэг эмийн тунгийн нэг хэсэг. Биологийн хүртээмжийг ихэвчлэн хувиар илэрхийлдэг. Судсаар тарих үед бодисын био хүртээмжийг 100% гэж үздэг. Амаар хэрэглэх үед био хүртээмж нь ерөнхийдөө бага байдаг. Лавлагаа зохиолууд нь ихэвчлэн амаар хэрэглэх эмийн биологийн хүртээмжийн утгыг өгдөг.

Амаар хэрэглэх үед эмийн биологийн хүртээмжийг бууруулж болно янз бүрийн шалтгаанууд. Зарим бодисууд нь ходоод гэдэсний замд давсны хүчил ба / эсвэл хоол боловсруулах ферментийн нөлөөгөөр хэсэгчлэн устдаг. Зарим эм нь гэдэс дотор сайн шингэдэггүй (жишээлбэл, гидрофиль туйлын нэгдлүүд) эсвэл шахмал тунгийн хэлбэрээс бүрэн чөлөөлөгддөггүй нь тэдний биологийн хүртээмж багатай байх шалтгаан байж болно. Гэдэсний хананд метаболизмд ордог бодисууд мэдэгдэж байна.

Нэмж дурдахад, олон бодисууд системийн эргэлтэнд орохоосоо өмнө элэгээр дамжин өнгөрөхөд маш эрчимтэй ялгардаг бөгөөд энэ шалтгааны улмаас биологийн хүртээмж бага байдаг. Иймээс амаар хэрэглэх үед ийм эмийн тун нь ихэвчлэн парентераль эсвэл хэлээр хэрэглэхэд ижил үр дүнд хүрэхэд шаардагдах тунгаас давдаг. Тиймээс гэдэснээс бараг бүрэн шингэдэг боловч элэгээр дамжин өнгөрөх эхний үед 90% -иас илүү ялгардаг нитроглицериныг 0.5 мг тунгаар хэлээр, 6.4 мг тунгаар амаар ууна.

Учир нь харьцуулсан шинж чанаруудэм, тухайлбал өөр өөр эмийн компаниудын үйлдвэрлэсэн, ижил бодисыг ижил тунгаар агуулсан эмүүд энэ ойлголтыг ашигладаг. "биологийн эквивалент".Хоёр эм ижил байвал био эквивалент гэж үзнэ

Биологийн хүртээмж ба шингээлтийн хурд тогтмол (эмийг тарилгын талбайгаас системийн эргэлтэнд оруулах хурдыг тодорхойлдог). Энэ тохиолдолд биоэквивалент эм нь цусан дахь бодисын хамгийн их концентрацид хүрэх ижил хурдыг хангах ёстой.

Амны хөндийн эмчилгээ, түүнчлэн хэл доорхи арга нь парентераль аргаар хэрэглэхээс зарим давуу талтай, тухайлбал энэ нь өвчтөнд хамгийн хялбар бөгөөд тохиромжтой бөгөөд эмийн ариутгал, тусгайлан бэлтгэгдсэн боловсон хүчин шаарддаггүй. Гэсэн хэдий ч зөвхөн ходоод гэдэсний замд устгагдаагүй бодисыг амаар хэрэглэж болно, үүнээс гадна шингээлтийн зэрэг нь эмийн харьцангуй липофилик чанарт нөлөөлдөг. Энэ аргын сул тал нь эмийн шингээлт нь салст бүрхэвч, гэдэсний гүрвэлзэх чадвар, хүрээлэн буй орчны рН, гэдэсний агууламжийн найрлага, ялангуяа хүнсний бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн харилцан үйлчлэлээс хамаардаг. Мансууруулах бодис.Мөн чухал сул тал бол олон эм нь элэгээр дамжих эхний үед хэсэгчлэн устдаг.

Үүнээс гадна, эм нь өөрөө хоол боловсруулах үйл явц, шим тэжээлийг шингээх, түүний дотор витаминыг шингээхэд нөлөөлдөг. Жишээлбэл, осмотик laxatives нь гэдэснээс шим тэжээлийг шингээхэд саад учруулдаг бөгөөд антацид нь ходоодны шүүс дэх давсны хүчлийг саармагжуулж, уургийн хоол боловсруулах үйл явцыг алдагдуулдаг.

Зарим өвчтөнд аман хэлбэрээр хэрэглэх нь заримдаа боломжгүй байдаг (хэрэв өвчтөн эм уухаас татгалзвал, залгих, байнгын бөөлжих, ухаангүй байдалд, бага насны хүүхдүүдэд). Эдгээр тохиолдолд эмийг ходоодны нимгэн хоолойгоор хамрын сувгаар эсвэл амны хөндийгөөр ходоод ба / эсвэл арван хоёр нугалам руу хийж болно.

Шулуун гэдэсний удирдлага. Мансууруулах бодис хэрэглэх шулуун гэдэс(шулуун гэдсээр) нь амаар хэрэглэх боломжгүй (жишээлбэл, бөөлжих үед) эсвэл эм нь тааламжгүй амт, үнэртэй, ходоод, дээд гэдсэнд устдаг тохиолдолд хэрэглэдэг. Ихэнх тохиолдолд хүүхдийн практикт шулуун гэдсээр хэрэглэх аргыг хэрэглэдэг.

Шулуун гэдсээр эмийн бодисыг 50 мл-ийн лаа эсвэл эмийн бургуй хэлбэрээр тогтооно. Шулуун гэдэсний салст бүрхэвчийг ийм байдлаар цочроох бодисыг нэвтрүүлэхдээ тэдгээрийг салстай урьдчилан хольж, илүү сайн шингээхийн тулд биеийн температурт халаана.

Шулуун гэдсээр эмийн бодисууд хурдан шингэж, элэгний 50% -иар дамжин ерөнхий цусны урсгалд ордог. Шулуун гэдэсний замыг уураг, өөх тос, полисахаридын бүтэцтэй өндөр молекултай эмийн бодисыг хэрэглэхэд ашигладаггүй, учир нь эдгээр бодисууд нь бүдүүн гэдсэнд шингэдэггүй. Зарим бодисыг шулуун гэдэсний салст бүрхэвчинд орон нутгийн нөлөө үзүүлэхийн тулд шулуун гэдсээр, жишээлбэл, бензокаин (мэдээ алдуулах) бүхий лаа хэрэглэдэг.

B. Парентераль эмчилгээний аргууд

Парентераль эмчилгээний аргууд нь:

• 
  судсаар тарих;
• 
  артерийн доторх;
• 
  хэвлийн дотор;
• 
  булчинд тарих;
• 
  арьсан доорх;

• 
  хэвлийн доторх;
• 
  тархины мембран дор; болон бусад.

Судсаар тарих. Энэхүү хэрэглээний аргаар эм нь системийн эргэлтэнд шууд ордог бөгөөд энэ нь тэдний үйл ажиллагааны богино хугацааны далд хугацааг тайлбарладаг.

Эмийн бодисын усан уусмалыг судсаар тарьдаг. Ихэнх эмийн бодисыг венийн судсаар аажмаар тарина (ихэвчлэн натрийн хлорид эсвэл глюкозын уусмалаар эмийг урьдчилан шингэлсний дараа).

Гэсэн хэдий ч, хэрэв та цусан дахь эмийн өндөр концентрацийг хурдан бий болгох шаардлагатай бол түүнийг хурдан, урсгалаар удирддаг. Том хэмжээний уусмалыг судсаар тарих нь дуслын (дусаах) аргаар хийгддэг. Эдгээр тохиолдолд дусаагуур бүхий тусгай системийг хэрэглэх хурдыг зохицуулахад ашигладаг. Сүүлийнх нь ихэвчлэн минутанд 20-60 дусал байдаг бөгөөд энэ нь ойролцоогоор 1-3 мл уусмалтай тохирч байна.

Гипертоник уусмалыг бага хэмжээгээр судсаар тарьж болно (жишээлбэл, 10-20 мл 40% глюкозын уусмал). Судасны бөглөрөл (эмболи) үүсэх эрсдэлтэй тул газрын тосны уусмал, суспенз, хийн бөмбөлөг бүхий усан уусмалыг судсаар тарих нь хүлээн зөвшөөрөгдөхгүй. Цочроох бодисыг судсанд оруулах нь тромбоз үүсэхэд хүргэдэг.

Судсаар тарих аргыг ихэвчлэн эмнэлгийн яаралтай тусламжид ашигладаг боловч эмнэлэг, амбулаторийн нөхцөлд тогтмол болон курс эмчилгээнд хэрэглэж болно.

Артерийн доторх эмчилгээ. Эмийн бодисыг тодорхой эрхтнийг цусаар хангадаг артери руу нэвтрүүлэх нь түүний доторх идэвхтэй бодисын өндөр концентрацийг бий болгох боломжийг олгодог. Рентген туяаны тодосгогч болон хавдрын эсрэг эмийг судсаар тарьж хэрэглэдэг. Зарим тохиолдолд антибиотикийг судсаар тарьж хэрэглэдэг.

Дотоод удирдлага (өвчүүний ясанд нэвтрүүлэх). Энэ аргыг судсаар тарих боломжгүй тохиолдолд, жишээлбэл, хүүхэд, ахмад настнуудад хэрэглэнэ.

Булчинд тарих. Эмийг ихэвчлэн глютеаль булчингийн дээд хэсэгт тарьдаг. Липофилик ба гидрофилик эмийг хоёуланг нь булчинд тарьж хэрэглэдэг. Булчинд хэрэглэх үед гидрофилик эмийг шингээх нь голчлон араг ясны булчингийн судасны эндотелийн эс хоорондын зайгаар дамжин шүүхээр явагддаг. Липофилик эм нь идэвхгүй тархалтаар цусанд шингэдэг. Булчингийн эд нь цусны хангамж сайтай байдаг тул цусан дахь эмийн бодисыг шингээх нь маш хурдан явагддаг бөгөөд энэ нь цусан дахь эмийн бодисын хангалттай өндөр концентрацийг 5-10 минутын дотор бий болгох боломжийг олгодог.

Усан уусмалыг (10 мл хүртэл) булчинд тарьж, удаан хугацааны үр нөлөөг хангахын тулд тосны уусмал, суспензийг тарьдаг бөгөөд энэ нь тарилгын талбайгаас цусан дахь бодисыг шингээх явцыг удаашруулдаг (Зураг 1.5). Гипертоник уусмал, цочроох бодисыг булчинд тарих ёсгүй.

Арьсан доорх эмчилгээ. Арьсан дор хэрэглэх үед эм (липофиль ба гидрофилик) нь булчинд тарихтай ижил аргаар (жишээ нь идэвхгүй тархалт ба шүүлтүүрээр) шингэдэг. Гэсэн хэдий ч эмийн бодисууд нь арьсан доорх эдээс булчингийн эдээс арай удаан шингэдэг, учир нь арьсан доорх эдэд цусны хангамж нь араг ясны булчингийн цусан хангамжаас бага эрчимтэй байдаг.

Усан уусмал, болгоомжтой газрын тосны уусмал, суспензийг арьсан дор тарина (1.5-р зургийг үз). Силикон савыг арьсан доорх эдэд суулгасан; шахмал хэлбэрээр ариутгасан хатуу тунгийн хэлбэрийг завсрын хэсэгт суулгана. Цочроох бодис, гипертоны уусмалыг арьсан дор хийж болохгүй.

Хэвлийн доторх эмчилгээ. Бодисыг хэвлийн хөндийд түүний париетал болон висцерал давхаргын хооронд тарьдаг. Энэ аргыг жишээлбэл, хэвлийн хөндийн мэс заслын үед антибиотик хэрэглэхэд ашигладаг.

Тархины мембраны доор танилцуулга. Мансууруулах бодисыг subarachnoidal эсвэл subdurally хэрэглэж болно. Тиймээс халдварт эд эсийн гэмтэл гарсан тохиолдолд ТэгээдТархины мембраныг цус-тархины саадыг муу нэвтрүүлдэг антибиотикоор тарьдаг. Нугасны мэдээ алдуулалтанд орон нутгийн мэдээ алдуулалтыг субарахноид тарилга хийдэг.

Судсаар, судсаар, судсаар, булчинд, арьсан доорх болон арьсан дор тарих нь ариутгасан тунгийн хэлбэрийг шаарддаг бөгөөд мэргэшсэн эмнэлгийн ажилтнууд хийдэг.

Амьсгалах эмчилгээ (лат. амьсгалах - амьсгалах). Хийн бодис, амархан ууршдаг шингэний уур, аэрозоль, нарийн тархсан бодисын агаарын суспензийг амьсгалын замаар хийдэг. хатуу бодис. Уушигны том гадаргуугаас эмийг цусанд шингээх нь маш хурдан явагддаг. Ийм байдлаар амьсгалах мэдээ алдуулалтын бодисыг удирддаг.

Амьсгалах аргыг (ихэвчлэн аэрозоль хэлбэрээр) амьсгалын замын салст бүрхэвч, гөлгөр булчинд нөлөөлдөг. Энэ нь астма өвчний үед бронходилатор ба глюкокортикоидуудыг хэрэглэх хамгийн түгээмэл аргуудын нэг юм. Энэ тохиолдолд цусан дахь бодисыг шингээх нь хүсээгүй бөгөөд энэ нь системийн шинж тэмдэг илэрдэг. сөрөг нөлөө.

Хамрын доторх эмчилгээ. Бодисыг хамрын хөндийд дусал эсвэл тусгай хамрын шүрших хэлбэрээр хийдэг. Шингээлт нь хамрын хөндийн салст бүрхэвчээс үүсдэг. Ийм байдлаар пептидийн зарим дааврын бэлдмэлийг бага тунгаар тогтоодог. Жишээлбэл, гипофиз булчирхайн арын хэсгийн шээс хөөх эмийн аналоги десмопрессиныг чихрийн шижин өвчний үед 10-20 мкг тунгаар хамрын дотор хэрэглэдэг.

Арьсны трансдермал эмчилгээ. Зарим липофиль эмийн бодисыг тунгаар түрхсэн тос, наалт хэлбэрээр (трансдермал эмчилгээний систем) арьсанд түрхэж, түүний гадаргуугаас цусанд шингэдэг (энэ тохиолдолд бодисууд элэгийг тойрч системийн эргэлтэнд ордог) бөгөөд шингээх чадвартай байдаг. нөлөө. IN Сүүлийн үедЭнэ замыг нитроглицериныг хэрэглэхэд ашигладаг. Трансдермал тунгийн хэлбэрийн тусламжтайгаар цусан дахь эмийн тогтмол эмчилгээний концентрацийг удаан хугацаанд хадгалах боломжтой бөгөөд ингэснээр удаан хугацааны эмчилгээний үр нөлөөг өгдөг. Тиймээс, нитроглицерин агуулсан нөхөөс нь 12 цагийн турш antianginal нөлөөтэй (angina-ийн эмчилгээний нөлөө) байдаг.

Ионтофорез (ионтофорез) ашиглан ионжуулсан эмийг хэрэглэх боломжтой. Арьс, салст бүрхэвчинд түрхсэний дараа ийм бодисыг шингээх нь сул цахилгаан талбайн нөлөөн дор явагддаг.

Үүнээс гадна, эмийн бодисыг арьс, салст бүрхэвч дээр хэрэглэж, орон нутгийн үйл ажиллагааг олж авдаг. Ийм тохиолдолд гадны хэрэглээнд зориулсан тусгай тунгийн хэлбэрийг хэрэглэдэг (тос, тос, гадны хэрэглээний уусмал гэх мэт). Энэ тохиолдолд эмийг цусанд шингээх нь зохисгүй юм.

Эмийн бодисыг гялтангийн хөндийд (сүрьеэгийн эсрэг эм), үе мөчний капсулын хөндийд (ревматоид артритын гидрокортизоныг нэвтрүүлэх), бие болон эрхтнүүдийн хөндийгөөр (жишээлбэл, гуурсан хоолойд) хийж болно. окситоциныг умайн хүзүү болон умайн биед оруулснаар төрсний дараах цус алдалтыг зогсооно).

^ 1.2. БИЕД ЭМИЙН ТАРХАЛТ

Системийн эргэлтэнд орсны дараа эмийг янз бүрийн эрхтэн, эд эсэд тараадаг. Мансууруулах бодисын тархалтын шинж чанар нь тэдгээрийн ус эсвэл липидэд уусах чадвар (жишээ нь харьцангуй гидрофил эсвэл липофиль чанар), түүнчлэн бүс нутгийн цусны урсгалын эрчмээс ихээхэн хамаардаг.

Гидрофиль туйлын бодисууд нь биед жигд бус тархдаг. Ихэнх гидрофиль эм нь эсэд нэвтэрдэггүй бөгөөд голчлон цусны сийвэн болон завсрын шингэнд тархдаг. Тэд судасны эндотелийн эс хоорондын зайгаар дамжин завсрын шингэн рүү ордог. Тархины хялгасан судасны эндотелийн дотор эс хоорондын зай байхгүй - эндотелийн эсүүд бие биентэйгээ нягт уялдаатай байдаг (эсийн хооронд нягт холбоос гэж нэрлэгддэг). Эндотелийн эсийн энэхүү тасралтгүй давхарга нь тархины эдэд гидрофиль туйлын бодис (ионжуулсан молекулыг оруулаад) тархахаас сэргийлдэг цус-тархины саадыг (BBB) ​​үүсгэдэг (1.3-р зургийг үз). Глиал эсүүд нь тодорхой саад бэрхшээлийг гүйцэтгэдэг бололтой. Цөөн тооны гидрофилик эм (жишээлбэл, леводопа) энэ саадыг зөвхөн идэвхтэй тээвэрлэлтээр дамжин нэвтэрдэг.

Гэсэн хэдий ч тархины цус-тархины саадаар хамгаалагдаагүй хэсэг байдаг. Бөөлжих төвийн гох бүс нь допамин рецепторын антагонист домперидон гэх мэт BBB-д нэвтэрдэггүй бодисуудын үйлчлэлд хүрдэг. Энэ нь домперидоныг тархины бусад бүтцэд нөлөөлөхгүйгээр бөөлжилтийн эсрэг эм болгон ашиглах боломжийг олгодог. Нэмж дурдахад тархины мембраны үрэвсэлтэй үед цусны тархины саад тотгор нь гидрофилик эмэнд илүү нэвтэрдэг (энэ нь бактерийн менингитийг эмчлэхэд бензилпенициллиний натрийн давсыг судсаар тарих боломжийг олгодог).

Бие махбодид BBB-ээс гадна бусад гистогематик саадууд (жишээ нь, цусыг эдээс тусгаарлах) байдаг бөгөөд эдгээр нь гидрофилик эмийн тархалтад саад учруулдаг бөгөөд үүнд гидрофиль туйлын эмүүдийг судсаар нэвтрүүлэхгүй цус-нүдний саад тотгор ордог. нүдний эд, гематостикуляр, ихэсийн саад тотгор. Жирэмсний үед ихэсийн саад тотгор нь эхийн биеэс ургийн биед зарим гидрофилик туйлын эмийг нэвтрүүлэхээс сэргийлдэг.

Липофилийн туйлт бус бодисууд нь биед харьцангуй жигд тархдаг. Тэд эсийн мембранаар идэвхгүй тархалтаар нэвтэрч, эсийн гаднах болон эсийн доторх биеийн шингэнд тархдаг. Липофилийн эмүүд нь бүх гистогематик саадыг дамждаг, ялангуяа капилляр эндотелийн эсийн мембранаар тархины эдэд шууд тархдаг. Липофилийн эм нь ихэсийн саадыг амархан дамждаг. Олон эм нь урагт хүсээгүй нөлөө үзүүлдэг тул жирэмсэн эмэгтэйд эм хэрэглэх нь эмчийн хатуу хяналтан дор байх ёстой.

Эмийн тархалт нь эрхтэн, эд эсийн цусны хангамжийн эрчимээс хамаарна. Мансууруулах бодис нь сайн шингэсэн эрхтэнд илүү хурдан тархдаг, өөрөөр хэлбэл. зүрх, элэг, бөөр зэрэг эрчимтэй цусны хангамж бүхий эрхтнүүд, нэлээд удаан - цусны хангамж харьцангуй муу эдэд - арьсан доорх эд, өөх тос, ясны эд.

^ 1.3. БИЕД ЭМИЙН ТУСЛАХ

D Бие махбодид тархах үед зарим эмийг хэсэгчлэн хадгалж, янз бүрийн эдэд хуримтлагдаж болно. Энэ нь гол төлөв эмийг уураг, фосфолипид, эсийн нуклеопротейнтэй буцаах боломжтой холбоотой байдаг. Энэ процессыг хуримтлуулах гэж нэрлэдэг. Бодисын концентраци нь түүнийг хадгалсан газар (депо дахь) нэлээд өндөр байж болно. Депоос бодис нь аажмаар цусанд орж, бусад эрхтэн, эд эсэд тархаж, түүний үйл ажиллагааны цэгт хүрдэг. Тунадасжилт нь эмийн үйл ажиллагааг сунгах (сунгах) эсвэл үр дагаварт хүргэж болзошгүй. Энэ нь судсаар мэдээ алдуулах эмийг хэрэглэх үед тохиолддог - натрийн тиопентал, өөхний эдэд хуримтлагддаг өндөр липофилийн нэгдэл. Мансууруулах бодис нь богино хугацааны мэдээ алдуулалтыг (15 минут орчим) үүсгэдэг бөгөөд үүнийг зогсоосны дараа мэдээ алдуулалтын дараах нойр (2-3 цагийн дотор) үүсдэг бөгөөд энэ нь агуулахаас тиопентал ялгарахтай холбоотой юм.

Зарим эдэд мансууруулах бодис хуримтлагдах нь гаж нөлөө үүсэхэд хүргэдэг. Жишээлбэл, тетрациклин нь кальцитай холбогдож, ясны эдэд хуримтлагддаг. Гэсэн хэдий ч тэд бага насны хүүхдийн араг ясны хөгжилд саад учруулж болно. Үүнтэй ижил шалтгаанаар эдгээр эмийг жирэмсэн эмэгтэйчүүдэд зааж өгөх ёсгүй.

Олон эм нь сийвэнгийн уурагтай холбогддог. Сул хүчлийн нэгдлүүд (стероид бус үрэвслийн эсрэг эмүүд, сульфаниламидууд) нь ихэвчлэн альбумин (сийвэнгийн уургийн хамгийн том хэсэг), сул суурь нь - α1 хүчлийн гликопротеин болон бусад сийвэнгийн уурагтай холбогддог. Мансууруулах бодисыг сийвэнгийн уурагтай холбох нь буцаах процесс бөгөөд үүнийг дараах байдлаар илэрхийлж болно.

Эм + уураг эм-уургийн цогцолбор.

Бодисын уургийн цогцолборууд нь эсийн мембран болон судасны эндотелийн эс хоорондын зайгаар нэвчдэггүй (бөөрний гломерулины хялгасан судсанд шүүгддэггүй) тул цусан дахь энэ бодисын нэг төрлийн нөөц буюу агуулах юм.

Уурагтай холбоотой эмүүд нь фармакологийн үйл ажиллагааг харуулдаггүй. Гэхдээ энэ холболт нь буцаах чадвартай тул бодисын нэг хэсэг нь уурагтай нэгдлээс байнга ялгардаг (энэ нь цусны сийвэн дэх чөлөөт бодисын концентраци буурах үед тохиолддог) бөгөөд фармакологийн нөлөө үзүүлдэг.

Мансууруулах бодисыг сийвэнгийн уурагтай холбох нь өвөрмөц биш юм. Янз бүрийн эмүүд нь ижил уурагтай нэлээд өндөр холбоотой байж чаддаг бол уургийн молекулууд дээр холбогдох газруудын төлөө өрсөлдөж, бие биенээ нүүлгэж чаддаг. Энэ тохиолдолд цусан дахь эмчилгээний концентраци дахь бодисыг уурагтай холбох зэрэг нь маш чухал юм. Жишээлбэл, толбутамид (чихрийн шижин өвчний үед хэрэглэдэг гипогликемийн бодис) нь цусны сийвэнгийн уурагтай ойролцоогоор 96% холбогддог (энэ бодисын ердөө 5% нь цусан дахь чөлөөт, тиймээс идэвхтэй төлөвт байдаг). Эмчилгээний концентрацид цусны сийвэнгийн уургийн ихээхэн хэсгийг холбодог сульфаниламидыг нэгэн зэрэг хэрэглэснээр толбутамид нь холбогдох газраас хурдан салдаг. Энэ нь цусан дахь чөлөөт толбутамидын TFC-ийн концентрацийг нэмэгдүүлэхэд хүргэдэг. Үр дүн нь дүрмээр бол эмийн хэт их гипогликемийн нөлөө, түүнчлэн түүний үр нөлөөг хурдан зогсоох явдал юм, учир нь нэгэн зэрэг биотрансформаци, уурагтай холбоогүй бодисыг биеэс гадагшлуулах үйл явц хурдасдаг. Цусны сийвэнгийн уурагтай 99% холбогддог сульфаниламид ба антикоагулянт варфариныг нэгэн зэрэг хэрэглэх нь онцгой аюултай. Чөлөөт варфарины концентраци хурдацтай нэмэгдэх (эмчилгээний үйлчилгээ багатай эм) нь цусны бүлэгнэлт, цус алдалт огцом буурахад хүргэдэг.

^ 1.4. ЭМИЙН БИОТРАНФОРМАЦ

Биологийн өөрчлөлт (бодисын солилцоо)- биеийн ферментийн нөлөөгөөр эмийн бодисын химийн бүтэц, физик, химийн шинж чанарын өөрчлөлт. Энэ үйл явцын гол анхаарал нь бөөрний гуурсан хоолойд амархан дахин шингэдэг липофилик бодисыг бөөрөөр хурдан ялгардаг (бөөрний гуурсан хоолойд дахин шингэдэггүй) гидрофиль туйлын нэгдэл болгон хувиргах явдал юм. Биотрансформацийн явцад дүрмээр бол эхлэлийн бодисын идэвхжил (хоруу чанар) буурдаг.

Липофилийн эмийн биотрансформаци нь гепатоцитын эндоплазмын торлог бүрхэвчийн мембранд байрлах элэгний ферментийн нөлөөн дор явагддаг. Учир нь эдгээр ферментүүдийг микросомын фермент гэж нэрлэдэг

Эдгээр нь элэгний эд эсвэл бусад эрхтнүүдийн эдийг нэгэн төрлийн болгох явцад үүсдэг гөлгөр эндоплазмын торлог бүрхэвч (микросом) -ын жижиг дэд эсийн хэсгүүдтэй холбоотой бөгөөд центрифуг хийх замаар тусгаарлаж болно ("микросомын" фракц гэж нэрлэгддэг тунадас).

Цусны сийвэн, түүнчлэн элэг, гэдэс, уушиг, арьс, салст бүрхэвч болон бусад эдэд цитозол эсвэл митохондрид байрладаг микросомын бус ферментүүд байдаг. Эдгээр ферментүүд нь гидрофилик бодисын солилцоонд оролцож болно.

Эмийн бодисын солилцооны хоёр үндсэн төрөл байдаг.

• 
  синтетик бус урвал (бодисын солилцооны өөрчлөлт);
• 
  синтетик урвал (коньюгаци).

Мансууруулах бодис нь бодисын солилцооны биотрансформац (энэ нь метаболит гэж нэрлэгддэг бодисыг үүсгэдэг) эсвэл коньюгаци (коньюгат үүсэх) байж болно. Гэхдээ ихэнх эм нь эхлээд реактив метаболит үүсэх замаар синтетик бус урвалын оролцоотойгоор метаболизмд ордог бөгөөд дараа нь коньюгацийн урвалд ордог.

Бодисын солилцооны өөрчлөлт нь дараахь урвалуудыг агуулдаг: исэлдэлт, бууралт, гидролиз. Олон тооны липофилийн нэгдлүүд нь холимог функцтэй оксидаза буюу монооксигеназа гэж нэрлэгддэг микросомын ферментийн системийн нөлөөн дор элгэнд исэлдэлтэнд ордог. Энэ системийн гол бүрэлдэхүүн хэсгүүд нь цитохром Р-450 редуктаза ба цитохром Р-450 нь идэвхтэй төвд эмийн молекулууд болон хүчилтөрөгчийг холбодог гемопротейн юм. Урвал нь NADPH-ийн оролцоотойгоор явагддаг. Үүний үр дүнд нэг хүчилтөрөгчийн атом нь субстратад (эмийн бодис) наалдаж, гидроксил бүлэг (гидроксилжих урвал) үүсдэг.

RH + 0 2 + NADPH + H + -> ROH + H 2 0 + NADP +, RH нь эмийн бодис, ROH нь метаболит юм.

Холимог функцтэй оксидазууд нь субстратын өвөрмөц чанар багатай байдаг. Цитохром Р-450 (Цитохром Р-450, CYP) олон изоформууд байдаг бөгөөд тэдгээр нь тус бүр нь хэд хэдэн эмийг метаболизмд оруулж чаддаг. Тиймээс CYP2C9 изо-хэлбэр нь варфарин, фенитоин, ибупрофен, CYP2D6 нь имипрамин, галоперидол, пропранолол, CYP3A4 нь карбамазепин, циклоспорин, эритромицин, ниферапамил болон бусад зарим бодисын солилцоонд оролцдог. Зарим эмийн исэлдэлт нь микросомын бус ферментийн нөлөөн дор явагддаг бөгөөд энэ нь цитозол эсвэл митохондрид байрладаг. Эдгээр ферментүүд нь субстратын өвөрмөц шинж чанараараа тодорхойлогддог, жишээлбэл, моноамин оксидаз А нь норэпинефрин, адреналин, серотонин, спирт дегидрогеназыг метаболизмд оруулдаг. этанолацетальдегид хүртэл.

Эмийн бодисыг бууруулах нь микросомын (хлорамфеникол) ба микросомын бус ферментийн (хлорал гидрат, налоксон) оролцоотойгоор тохиолдож болно.

Эмийн гидролиз нь цусны сийвэн, эд эсэд микросомын бус ферментүүд (эстераза, амидаза, фосфатаза) -аар явагддаг. Энэ тохиолдолд эмийн бодисын молекул дахь ус, эфир, амид, фосфатын холбоо тасардаг. Эфир нь гидролизд ордог - ацетилхолин, суксаметониум (холинестеразын оролцоотойгоор гидролиз), амидууд (прокаинамид), ацетилсалицилын хүчил (Хүснэгт 1.1-ийг үз).

Хүснэгт 1.1.Эмийн бодисын солилцооны (биотрансформацийн) үндсэн замууд

Үйл явц Биологийн өөрчлөлтүүд Ферментүүд

Химийн урвал

Эмийн бодисууд

Бодисын солилцооны урвал

Исэлдэлт Гидроксилаза Деметилаза N-оксидаза S-оксидаза	Гидроксилжилт Цэвэршүүлэх N- исэлдэлт S- исэлдэлт	Фенобарбитал, кодеин, циклоспорин, фенитоин, пропранолол, варфарин. Диазепам, амфетамин, эфедрин. Морфин, хинидин, ацетаминофен. Фенотиазин, омепразол, циметидин
Сэргээх Редуктазууд	Сэргээх	Хлор гидрат, метронидазол, нитрофуран
Гидролиз Эстеразууд амидазууд	Эфирийн гидролиз Амидын гидролиз	Прокаин, ацетилсалицилын хүчил, эналаприл, кокаин. Новокаинамид, лидокаин, индометацин

Биосинтетик урвалууд

^ Хүхрийн хүчлийн үлдэгдэлтэй коньюгаци
Сульфотрансферазууд	Сульфат үүсэх	Ацетаминофен, стероидууд, метилдопа, эстрон
^ Глюкуроны хүчлийн үлдэгдэлтэй коньюгаци
Глюкуронил шилжүүлэн суулгах	Глюкуроны хүчлийн эфир, тио-эфир эсвэл амид үүсэх	Ацетаминофен, хлорамфеникол, диазепам, морфин, дигоксин
^ Амин хүчлийн үлдэгдэлтэй коньюгаци (глицин, глутамин)	Амидац	Никотиний хүчил, салицилийн хүчил
Метилжилт
Метилтрансферазууд	Металл бүлэг нэмж байна	Допамин, эпинефрин, гистамин
Ацетилизаци
N-ацетилт шилжүүлэх хугацаа	Цууны хүчлийн амид үүсэх	Сульфаниламид, изониазид

Синтетик бус урвалын үр дүнд үүссэн метаболитууд нь зарим тохиолдолд үндсэн нэгдлүүдээс өндөр идэвхжилтэй байдаг. Бодисын солилцооны явцад эмийн идэвхжил нэмэгдэж байгаагийн жишээ бол эмийн прекурсор (продруг) хэрэглэх явдал юм. Урьдчилсан эм нь фармакологийн хувьд идэвхгүй боловч бие махбодид идэвхтэй бодис болж хувирдаг. Жишээлбэл, салазопиридазин, шархлаат колитыг эмчлэх эм нь гэдэсний азоредуктазын ферментийн нөлөөгөөр сульфапиридазин болон 5-аминосалицилийн хүчил болж хувирдаг.

Бактерийн эсрэг ба үрэвслийн эсрэг үйлчилгээтэй хүчил. Ангиотензин хувиргах ферментийн дарангуйлагч (эналаприл) зэрэг АД буулгах олон эм нь бие махбодид гидролиз болж, идэвхтэй нэгдлүүд үүсдэг. Эмийн бэлдмэлүүд нь хэд хэдэн давуу талтай байдаг. Маш олон удаа, тэдний тусламжтайгаар эмийн бодисыг үйл ажиллагааны талбарт хүргэхтэй холбоотой асуудлууд шийдэгддэг. Жишээлбэл, леводопа нь допамины урьдал бодис боловч допаминаас ялгаатай нь цус-тархины саадыг төв мэдрэлийн системд нэвтэрч, DOPA декарбоксилазын нөлөөн дор идэвхтэй бодис болох допамин болж хувирдаг.

Заримдаа бодисын солилцооны бүтээгдэхүүн нь эхийн нэгдлээс илүү хортой байдаг. Тиймээс нитро бүлэг (метронидазол, нитрофурантоин) агуулсан эмийн хортой нөлөөг N0 2 -rpynn-ийн бодисын солилцооны бууралтын завсрын бүтээгдэхүүнээр тодорхойлно.

Биосинтетик урвалын явцад (коньюгаци) эндоген нэгдлүүдийн үлдэгдэл (глюкуроны хүчил, глутатион, глицин, сульфат гэх мэт) эсвэл өндөр туйлттай химийн бүлгүүд (ацетил, метилийн бүлгүүд) нь эмийн молекулуудын функциональ бүлгүүдэд нэмэгддэг. тэдгээрийн метаболитууд. Эдгээр урвалууд нь элэгний ферментүүд (ихэвчлэн трансферазууд), түүнчлэн бусад эдүүдийн (уушиг, бөөр) ферментүүдийн оролцоотойгоор явагддаг. Ферментүүд нь микросом эсвэл цитозолын фракцид байршдаг (Хүснэгт 1.1-ийг үз).

Хамгийн түгээмэл урвал бол глюкуроны хүчилтэй нэгдэх явдал юм. Глюкуроны хүчлийн үлдэгдэл (глюкуронид үүсэх) нь микросомын UDP-глюкуронилтрансфераза ферментийн оролцоотойгоор явагддаг бөгөөд энэ нь субстратын өвөрмөц чанар багатай бөгөөд үүний үр дүнд олон эм (мөн кортикостероид, билирубин гэх мэт зарим экзоген нэгдлүүд) үүсдэг. глюкуроны хүчилтэй нэгдэх урвалд орно. Коньюгацийн явцад бөөрөөр хурдан ялгардаг өндөр туйлттай гидрофилик нэгдлүүд үүсдэг (олон метаболитууд мөн коньюгацид ордог). Коньюгатууд нь үндсэн эмүүдээс бага идэвхтэй, хортой байдаг.

Эмийн биотрансформацийн хурд нь олон хүчин зүйлээс хамаардаг. Ялангуяа эмийн бодисын солилцоонд оролцдог ферментийн идэвхжил нь хүйс, нас, биеийн байдал, бусад эмийг нэгэн зэрэг хэрэглэх зэргээс шалтгаална. Эрэгтэйчүүдэд микросомын ферментийн идэвхжил эмэгтэйчүүдийнхээс өндөр байдаг тул эдгээр ферментийн нийлэгжилтийг эр бэлгийн даавар өдөөдөг. Тиймээс зарим бодисууд эрэгтэйчүүдэд эмэгтэйчүүдээс илүү хурдан метаболизмд ордог.

Үр хөврөлийн үед эмийн бодисын солилцооны ихэнх ферментүүд байдаггүй бөгөөд нярайд амьдралын эхний сард эдгээр ферментийн идэвхжил буурч, 1-6 сарын дараа л хангалттай түвшинд хүрдэг. Тиймээс амьдралын эхний долоо хоногт хлорамфеникол гэх мэт эмийг хэрэглэхийг зөвлөдөггүй (ферментийн идэвхжил хангалтгүйгээс болж түүний коньюгацийн үйл явц удааширч, хортой нөлөө үзүүлдэг).

Хөгшрөлтийн үед элэгний ферментийн идэвхжил буурч, үүний үр дүнд олон эмийн бодисын солилцооны хурд буурдаг (60-аас дээш насны хүмүүст ийм эмийг бага тунгаар тогтоодог). Элэгний өвчний үед микросомын ферментийн үйл ажиллагаа буурч, зарим эмийн биотрансформаци удааширч, үйл ажиллагаа нь нэмэгдэж, уртасдаг. Ядарсан, суларсан өвчтөнүүдэд эмийг саармагжуулах нь илүү удаан явагддаг.

Зарим эмийн нөлөөн дор (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофулвин) элэгний микросомын ферментийн индукц (нийлэгжилтийн хурд нэмэгдэх) үүсч болно. Үүний үр дүнд бусад эмийг (жишээлбэл, глюкокортикоидууд, аман жирэмслэлтээс хамгаалах бэлдмэлүүд) микросомын ферментийн өдөөгчтэй нэгэн зэрэг хэрэглэх үед бодисын солилцооны хурд нэмэгдэж, үр нөлөө нь буурдаг. Зарим тохиолдолд өдөөгч бодисын солилцооны хурд нэмэгдэж, улмаар түүний фармакологийн нөлөө (карбамазепин) буурдаг.

Зарим эм (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) нь метаболизмын ферментийн үйл ажиллагааг бууруулдаг. Жишээлбэл, циметидин нь микросомын исэлдэлтийн дарангуйлагч бөгөөд варфарины бодисын солилцоог удаашруулж, антикоагулянт нөлөөг нэмэгдүүлж, цус алдалтыг өдөөдөг. Усан үзмийн шүүсэнд агуулагдах бодисууд (фуранокумаринууд) нь циклоспорин, мидазолам, алпразолам зэрэг эмийн бодисын солилцоог саатуулдаг тул тэдгээрийн үр нөлөөг сайжруулдаг. Мансууруулах бодисыг бодисын солилцоог өдөөгч эсвэл дарангуйлагчтай нэгэн зэрэг хэрэглэх үед эдгээр бодисын тогтоосон тунг тохируулах шаардлагатай.

Зарим эмийн бодисын солилцооны хурдыг генетикийн хүчин зүйлээр тодорхойлдог. Фармакологийн хэсэг гарч ирэв - фармакогенетик,Үүний нэг зорилт бол эмийн бодисын солилцооны ферментийн эмгэгийг судлах явдал юм. Ферментийн үйл ажиллагааны өөрчлөлт нь ихэвчлэн ферментийн нийлэгжилтийг хянадаг генийн мутацийн үр дүн юм. Ферментийн бүтэц, үйл ажиллагааны зөрчлийг энзимопати (энзимопати) гэж нэрлэдэг. Ферментийн эмгэгийн үед ферментийн идэвхжил нэмэгдэж, энэ тохиолдолд эмийн бодисын солилцооны үйл явц хурдасч, тэдгээрийн үр нөлөө буурдаг. Үүний эсрэгээр ферментийн идэвхжил буурч, үүний үр дүнд эмийн бодисыг устгах нь илүү удаан явагдах бөгөөд хорт нөлөө гарах хүртэл үр нөлөө нь нэмэгдэх болно. Генетикийн өөрчлөлттэй ферментийн идэвхжилтэй хүмүүст эмийн бодисын үйл ажиллагааны онцлогийг хүснэгтэд үзүүлэв. 1.2.

Хүснэгт 1.2.Зарим ферментийн генетикийн дутагдлаас болж эмэнд үзүүлэх бие махбодийн онцгой хариу үйлдэл

Ферментийн дутагдал	Онцгой хариу үйлдэл	Эмийн бодисууд	Хүн амын тархалт
Эритроцитуудын глюкоз-6-фосфатын дегидрогеназа	Хинон үүсэхээс болж эритроцитуудын гемолиз. Гемолитик цус багадалт	Хинин, хинидин, сульфаниламид, ацетилсалицилын хүчил, хлорамфеникол	Халуун орны болон субтропикийн орнууд; 100 сая хүртэл хүн
Элэгний N-ацетилтрансфераза	Бодисын ацетилжилт удаашралтай байдагтай холбоотой сөрөг хариу урвал илүү их байдаг	Изониазид, сульфаниламид, прокаинамид	Кавказчууд (50% хүртэл)
Каталаза	Атомын хүчилтөрөгч удаан үүсдэг тул нөлөө үзүүлэхгүй	Устөрөгчийн хэт исэл	Япон, Швейцарь (1% хүртэл)
Плазмын псевдохолинестераза	Бодисын удаан гидролизийн улмаас араг ясны булчинг удаан хугацаагаар тайвшруулах (5-7 минутын оронд 6-8 цаг).	Сукцинилхолин (дитилин)	Кавказчууд (0.04%), Эскимосууд (1%)

^ 1.5. БИ ЭМИЙН БАРИМТЫГ ГАРГАХ

Мансууруулах бодис ба тэдгээрийн метаболитууд нь биеэс голчлон шээсээр (бөөрний ялгаралт), мөн цөсөөр гэдэсний хөндийгөөр ялгардаг (ялгардаг).

Бөөрний ялгаралт. Мансууруулах бодис ба тэдгээрийн метаболитыг бөөрөөр ялгаруулах нь бөөрөнцөрийн шүүлтүүр, проксимал хоолойн идэвхтэй шүүрэл, хоолойн реабсорбци гэсэн гурван үндсэн процессоор явагддаг.

Гломеруляр шүүлтүүр. Цусны сийвэн дэх ууссан эмийг (сийвэнгийн уураг ба өндөр молекул жинтэй нэгдлүүдтэй холбоотой бодисуудаас бусад) гидростатик даралтын дор бөөрний гломерулины хялгасан судасны эндотелийн эс хоорондын зайгаар шүүж, гуурсан хоолойн хөндий рүү ордог. Хэрэв эдгээр бодисууд бөөрний гуурсан хоолойд дахин шингэхгүй бол шээсээр ялгардаг.

Идэвхтэй шүүрэл. Идэвхтэй шүүрлийн улмаас бөөрөөр ялгардаг ихэнх бодисууд нь гуурсан хоолойн хөндий рүү ордог. Бодис нь концентрацийн градиентийн эсрэг тусгай тээврийн системийг ашиглан проксимал хоолойд ялгардаг (энэ үйл явц нь эрчим хүч шаарддаг). Тусдаа байдаг тээврийн системорганик хүчил (пенициллин, салицилат, сульфаниламид, тиазидын шээс хөөх эм, фуросемид гэх мэт) ба органик суурь (морфин, хинин, допамин, серотонин, амилорид болон бусад олон тооны бодисууд). Органик хүчил (мөн органик суурь) ялгарах явцад бие биенээ тээвэрлэх уурагтай холбосноор бие биенээ нүүлгэн шилжүүлэх чадвартай бөгөөд үүний үр дүнд нүүлгэн шилжүүлсэн бодисын ялгаралт буурдаг.

Дахин шингээлт (дахин шингээлт). Мансууруулах бодис нь концентрацийн градиентийн дагуу идэвхгүй тархалтаар бөөрний хоолойн мембранаар дахин шингэдэг. Тиймээс липофилийн туйлт бус нэгдлүүд нь бөөрний хоолойн хучуур эдүүдийн мембран руу амархан нэвтэрдэг тул дахин шингэдэг. Гидрофиль туйлын бодисууд (ионжуулсан нэгдлүүдийг оруулаад) бараг дахин шингэдэггүй бөгөөд биеэс гадагшилдаг. Тиймээс сул хүчил ба сул суурийн бөөрөөр ялгарах нь тэдгээрийн иончлолын зэрэгтэй шууд пропорциональ байдаг тул шээсний рН-ээс ихээхэн хамаардаг.

/Шээсний хүчиллэг урвал нь сул суурийн (жишээлбэл, никотины алкалоид, атропин, хинин) ялгаралтыг дэмжиж, сул хүчлийг (барбитурат, ацетилсалицилын хүчил) гадагшлуулахад саад учруулдаг. Бөөрний сул суурийн ялгаралтыг хурдасгахын тулд шээсний урвалыг өөрчлөх шаардлагатай Вхүчиллэг тал (шээсний рН бага). Ийм тохиолдолд аммонийн хлоридыг ихэвчлэн тогтоодог. Эсрэгээр, сул хүчлийн ялгаралтыг нэмэгдүүлэх шаардлагатай бол шээсний урвалыг шүлтлэг тал руу шилжүүлдэг натрийн бикарбонат болон бусад нэгдлүүдийг тогтооно (шээсний рН-ийг нэмэгдүүлдэг). Ялангуяа натрийн бикарбонатыг судсаар тарьж хэрэглэх нь барбитурат эсвэл ацетилсалицилын хүчлийг хэтрүүлэн хэрэглэх үед ялгаралтыг түргэсгэхэд ашиглагддаг.

Зарим эндоген бодисыг (амин хүчил, глюкоз, шээсний хүчил) дахин шингээх нь идэвхтэй тээвэрлэлтээр явагддаг.

Ходоод гэдэсний замаар дамждаг. Олон эм (дигоксин, тетрациклин, пенициллин, рифампицин гэх мэт) нь гэдэсний хөндийгөөр цөсөөр ялгардаг (өөрчлөгдөөгүй эсвэл метаболит ба коньюгат хэлбэрээр) ялгадастай хамт биеэс хэсэгчлэн ялгардаг. Гэсэн хэдий ч зарим бодисууд элэгээр дамжин өнгөрөхөд дахин шингэж болно.

Гэдэсний хөндийгөөр цөстэй хамт гадагшилдаг гэх мэт. Энэ мөчлөгт үйл явц гэж нэрлэдэг enterohepatic (гэдэсний-элэгний) эргэлт.Зарим бодис (морфин, хлорамфеникол) нь гэдэс дотор гидролиз болж глюкуроны хүчил (глюкуронид) -тай коньюгат хэлбэрээр цөсөөр ялгардаг. идэвхтэй бодисууддахин шингэж авдаг. Тиймээс enterohepatic цусны эргэлт нь эмийн үйл ажиллагааг уртасгахад тусалдаг. Зарим эм нь ходоод гэдэсний замаас муу шингэж, гэдэс дамжин биеэс бүрэн гадагшилдаг. Ийм бодисыг голчлон гэдэсний халдвар, дисбиоз (неомицин, нистатин) эмчлэх, урьдчилан сэргийлэхэд ашигладаг.

Уушигнаас хий болон дэгдэмхий бодисууд ялгардаг. Ийм байдлаар амьсгалах мэдээ алдуулалтанд зориулсан эмийг арилгадаг. Зарим бодисыг хөлс, шүлсний булчирхай (пенициллин, иодид), ходоод (хинин) ба гэдэсний булчирхай (сул органик хүчил), лакримал булчирхай (рифампицин), хөхүүл булчирхайн булчирхай (устдаг эм, этилийн спирт, никотин, гэх мэт. .). Хооллох үед хөхний булчирхайгаас ялгардаг эмийн бодисууд сүүтэй хамт хүүхдийн биед нэвтэрч болно. Тиймээс сувилахуйн эхчүүдэд хөгжлийн ноцтой эмгэгийг үүсгэж, хүүхдэд сөргөөр нөлөөлдөг эм (цитостатик, мансууруулах өвдөлт намдаах эм, хлорамфеникол а, изониазид, диазепам, бамбай булчирхайн эсрэг эм гэх мэт) хэрэглэхийг хориглоно.

Эмийн идэвхтэй бодисыг биеэс зайлуулах үйл явцын багцыг тодорхойлохын тулд энэ ойлголтыг нэвтрүүлсэн арилгах,Энэ нь биотрансформаци ба гадагшлуулах гэсэн хоёр процессыг нэгтгэдэг. Тоон хувьд устгах үйл явц нь хэд хэдэн фармакокинетик үзүүлэлтээр тодорхойлогддог ("Фармакокинетик үйл явцын математик загварчлал" хэсгийг үзнэ үү).

^ 1.6. ФАРМАКОКИНЕТИК ПРОЦЕССИЙН МАТЕМАТИК ЗАГВАРЧИЛАЛ

Фармакологийн үр нөлөөний хэмжээ, үргэлжлэх хугацаа нь эмийн бодис (эм) нь түүний нөлөө үзүүлдэг эрхтэн, эдэд агуулагдах агууламжаас ихээхэн хамаардаг. Тиймээс эмийн тодорхой (эмчилгээний) концентрацийг түүний үйл ажиллагааны цэг дээр хадгалах нь маш чухал юм. Гэсэн хэдий ч, онд
Ихэнх тохиолдолд эд эс дэх бодисын концентрацийг практикт тодорхойлж болно
боломжгүй тул фармакокинетикийн судалгааг тодорхойлдог
Цусны сийвэн дэх эмийн концентраци нь ихэнх бодисын хувьд хамааралтай байдаг
зорилтот эрхтэн дэх тэдгээрийн концентраци.

Мансууруулах бодисыг шингээх, хуваарилах, хуримтлуулах, арилгах (биотрансформаци ба ялгаралт) үр дүнд цусны сийвэн дэх концентраци өөрчлөгддөг. Эдгээр өөрчлөлтийг графикаар тусгаж болно. Үүнийг хийхийн тулд эмийн бодисын концентрацийг цусны сийвэн дэх нэн даруй, түүнийг хэрэглэсний дараа тодорхой интервалаар хэмжиж, олж авсан мэдээлэлд үндэслэн эмийн концентрацийн цаг хугацааны өөрчлөлтийн муруй буюу фармакокинетик муруй гэгддэг. баригдсан (Зураг 1.6).

Цусан дахь эмийн концентрацид шингээх үйл явц, тунадасны хуваарилалт, ялгаруулалтын нөлөөллийг тооцоолохын тулд фармакокинетикийн математик загварыг ашигладаг. Нэг танхимтай, хоёр танхимтай, олон танхимтай фармакокинетик загварууд байдаг.

Цаг хугацаа

• 
  судсаар тарих
• 
  аман эмчилгээ (нэг үйлдлийн системээр)

Цагаан будаа. 1.6.Судсаар болон судсаар тарих үед эмийн концентраци цаг хугацааны явцад өөрчлөгддөг.

Нэг танхимтай загварт организмыг шингэнээр дүүргэсэн тасалгаа хэлбэрээр дүрсэлсэн байдаг. Бодис нь амаар (эсвэл судсаар гадагшлуулах замаар) аажмаар, эсвэл судсаар хурдан тарьдаг шиг тэр даруй тасалгаанд орж болно (Зураг 1.7).

Бодис нь камерт D хэмжээгээр орсны дараа тэр даруй жигд тархаж, тасалгааны эзэлхүүнийг эзэлдэг бол камерт үүссэн бодисын концентрацийг анхны концентраци - C 0 гэж тэмдэглэнэ. Камер дахь бодисын тархалтын хэмжээ V d (тархалтын хэмжээ) = D/C 0 байна.

Эмнэлзүйн практикт гэж нэрлэгддэг параметрийг ашигладаг тархалтын илэрхий хэмжээ(тархалтын илэрхий хэмжээ, V d).

Тархалтын илэрхий хэмжээ нь эм нь жигд тархсан, нэгэн зэрэг цусны сийвэн дэх энэ бодисын концентрацитай (C) тэнцүү концентрацитай байдаг биеийн шингэний таамагласан хэмжээ юм. Үүний дагуу тархалтын илэрхий хэмжээ V d = Q/C энд Q нь цусны сийвэн дэх C концентраци дахь бие дэх бодисын хэмжээ юм.

Хэрэв бид D тунгаар судсаар тарьсны дараа бодис нь биед шууд бөгөөд жигд тархдаг гэж үзвэл тархалтын илэрхий хэмжээ нь V d = D/C 0, C 0 нь цусан дахь бодисын анхны концентраци юм. плазм.

Тархалтын илэрхий хэмжээ нь бодисын биеийн шингэн (цусны сийвэн, завсрын, эсийн доторх шингэн) хооронд тархсан харьцааг шүүх боломжийг олгодог. Тэгэхээр аливаа бодисын V d-ийн утга нь ойролцоогоор 3 л-тэй тэнцүү бол (плазмын дундаж хэмжээ).

цус), энэ бодис нь ихэвчлэн цусны сийвэн дээр байдаг гэсэн үг юм. Энэхүү тархалтын хэмжээ нь цусны эсэд бараг нэвтэрдэггүй том молекулын нэгдлүүдийн хувьд ердийн зүйл бөгөөд судасны эндотелээр дамждаггүй (судасны орноос цааш гарахгүй), жишээлбэл, гепарин (V d - ойролцоогоор 4 л).

Хэрэв V d нь 15 л (цусны сийвэн ба завсрын шингэний дундаж эзэлхүүний нийлбэр) -тэй тэнцүү бол энэ бодис нь ихэвчлэн цусны сийвэн ба завсрын шингэнд (эсийн гаднах шингэнд) байдаг. эсэд нэвтэрдэггүй. Магадгүй энэ нь эсийн мембранаар дамждаггүй гидрофиль нэгдэл юм. Эдгээр бодисууд нь аминогликозидын антибиотик (гентамицин, тобрамицин) орно. Тиймээс эдгээр антибиотикууд нь эсийн дотор байрлах бичил биетүүдэд бараг ямар ч нөлөө үзүүлэхгүй, жишээлбэл. эсийн доторх халдварын эсрэг үр дүнтэй.

Зарим эмийн бодисын тархалтын хэмжээ 40 литр орчим байдаг (биеийн бүх шингэний дундаж хэмжээ). Энэ нь тэдгээр нь биеийн гаднах болон эсийн доторх шингэнд хоёуланд нь байдаг гэсэн үг юм. эсийн мембраныг нэвтлэх. Энэ нь үндсэндээ липофилийн туйлт бус нэгдлүүдийн биед хэрхэн тархдаг юм.

Хэрэв эмийн бодисын V d утга нь биеийн шингэний хэмжээнээс их байвал энэ бодис нь захын эдэд хуримтлагддаг бөгөөд цусны сийвэн дэх концентраци маш бага байдаг. Тархалтын эзлэхүүний том утга нь трициклик антидепрессантуудын шинж чанар юм имипрамин ба амитриптилин (V d - ойролцоогоор 1600 л). Ийм эмийг гемодиализаар биеэс үр дүнтэй арилгаж чадахгүй.

Тасалгааны эзэлхүүн дэх бодисыг агшин зуур, жигд хуваарилж, C 0 концентрацид хүрсний дараа камер дахь бодисын концентраци биотрансформаци ба ялгаралт гэсэн хоёр процессын оролцоотойгоор аажмаар буурдаг (1.7-р зургийг үз). Эдгээр хоёр процессыг нэр томъёогоор нэгтгэдэг арилгах.

Ихэнх эмийн хувьд ялгарах хурд нь тухайн бодисын концентрацаас хамаардаг (бодисын концентраци бага байх тусам ялгарах хурд бага байдаг). Энэ тохиолдолд цаг хугацааны явцад бодисын концентрацийн өөрчлөлтийн муруй нь экспоненциал шинж чанартай байдаг (Зураг 1.8). Энэ хасалт нь 1-р эрэмбийн кинетиктэй тохирч байна (нэгж хугацаанд, тодорхой хэсэгбодис ^.

Устгах үйл явцыг тодорхойлсон гол үзүүлэлтүүд нь устгах хурдны тогтмол(k el , k e) ба хагас амьдрал(t 1/2).

48
1-р эрэмбийн ялгах хурдны тогтмол нь нэгж хугацаанд тухайн бодисын ямар хэсэг биеэс гадагшилж байгааг харуулдаг (хэмжээ мин -1, h -1). Жишээлбэл, хэрэв 100 мг тунгаар судсаар тарьсан аливаа бодисын k eI нь 0.1 цаг ~" байвал 1 цагийн дараа цусан дахь бодисын хэмжээ 90 мг, 2 цагийн дараа 81 мг болно. гэх мэт.

Цөөн тооны эм (этанол, фенитоин) нь тэг эрэмбийн кинетикийн дагуу арилдаг. Ийм арилгах хурд нь бодисын концентрацаас хамаардаггүй бөгөөд тогтмол утга, i.e. нэгж хугацаанд хасагдсан тодорхой хэмжээнийбодис (жишээлбэл, 10 г цэвэр этилийн спирт 1 цагийн дотор арилдаг). Энэ нь цусан дахь эдгээр бодисуудын эмчилгээний концентрацид эдгээр бодисыг хувиргадаг ферментүүд ханасан байдагтай холбоотой юм. Тиймээс цусан дахь ийм бодисын концентраци нэмэгдэх тусам тэдгээрийг арилгах хурд нэмэгддэггүй.

Хагас ялгарах хугацаа (t I /2, хагас задралын хугацаа) нь цусны сийвэн дэх бодисын концентраци 50% -иар буурах хугацаа юм (Зураг 1.9). Ихэнх эмийн хувьд (устгах нь эхний дарааллын кинетикийг дагаж мөрддөг хүмүүсийн хувьд) эмийн хагас задралын хугацаа нь тодорхой хязгаарт тогтмол байдаг бөгөөд эмийн тунгаас хамаардаггүй. Тиймээс, нэг хагас задралын хугацаанд судсаар тарьсан эмийн 50% -ийг цусны сийвэнгээс зайлуулдаг бол 2 үе шатанд - 75%, 3.3 үед - 90% (энэ параметрийг хэрэглэх хугацаа хоорондын зайг сонгоход ашигладаг. цусан дахь концентрацийг тогтмол байлгахад шаардлагатай бодис).

Хагас задралын хугацаа нь ялгарах хурдны тогтмолтой дараахь хамаарлаар холбогдоно.

T 1/2 = ln2/k eI = 0.693/k el.

Хэрэв бодисыг судсаар тарьсны дараа нэн даруй цусны сийвэн дэх концентрацийг хэмжинэ богино интервалцаг хугацаа, дараа нь бид цусан дахь бодисын концентрацийн хоёр фазын өөрчлөлтийг авч болно (Зураг 1.11-ийг үз).

Хоёр танхимтай фармакокинетик загварыг ашиглан ижил төрлийн муруйг олж авч болно (Зураг 1.10). Энэ загварт организмыг бие биетэйгээ харьцдаг хоёр танхим хэлбэрээр төлөөлдөг. Энэ загварын танхимуудын нэгийг төв гэж нэрлэдэг бөгөөд цусны сийвэн болон сайн шингэсэн эрхтнүүдийг (зүрх, элэг, бөөр, уушиг), нөгөөг нь захын гэж нэрлэдэг.

муу шингэсэн эдүүд (арьс, өөх тос, булчингийн эд). Бодис нь төв камерт орж, тэр даруй, жигд тархаж, улмаар захын камерт нэвтэрдэг. Энэ үеийг тархалтын үе шат буюу α-үе гэж нэрлэдэг. Дараа нь бодисыг захын тасалгаанаас төв рүү дахин хуваарилж, устгасны улмаас түүнээс зайлуулна. Энэ үе шатыг (арилгах үе шат) β үе гэж нэрлэдэг. α-үе шат нь хагас тархалтын үе гэж нэрлэгддэг параметрээр тодорхойлогддог - t 1/2(X, β-фазын шинж чанар нь өөрөө хагас устгах хугацаа бөгөөд t 1/2 г (Зураг 1.11). ) Бодис нь төв тасалгаанаас захын камерт ялгарахаасаа илүү хурдан тархдаг тул хагас задралын хугацаа нь ихэвчлэн хагас задралын хугацаанаас бага байдаг.

Клиренс нь бие махбодоос эмийг ялгаруулах хурдыг тодорхойлдог фармакокинетик үзүүлэлт юм.

Бие махбодь нь биотрансформаци (бодисын солилцоо) ба ялгарах үйл явцаар эмээс ялгардаг тул бодисын солилцооны болон ялгарлын цэвэрлэгээг ялгаж үздэг. Бодисын солилцооны клиренс (Cl met) ба ялгаруулах клиренс (C excg) нь системийн (нийт) клиренс (Cl t, нийт клиренс) болно.

Cl met + C excr = Cl t

Системийн клиренс нь нэгж хугацаанд бодисоос ялгарах тархалтын эзэлхүүнтэй тоогоор тэнцүү байна (хэмжээ - нэгж хугацаанд эзлэхүүн, жишээлбэл, мл/мин, л/цаг, заримдаа биеийн жинг харгалзан, жишээлбэл, мл/ кг/мин):

CL t = V d k el

Цэвэрлэгээний утга нь бодисыг зайлуулах хурдтай шууд пропорциональ ба биологийн шингэн дэх (цус, цусны сийвэн, ийлдэс) концентрацитай урвуу пропорциональ байна:

Энд C нь бодисын концентраци юм.

Мансууруулах бодисыг гадагшлуулах замаас хамааран бөөрний клиренс (C1 hepat), элэгний клиренс (Cl hep), түүнчлэн бусад эрхтнүүд (уушиг, шүлс, хөлс, хөхний булчирхай, элэгний гаднах бодисын солилцоо) -ээр ялгардаг. Системийн цэвэрлэгээний хамгийн чухал бүрэлдэхүүн хэсэг нь бөөр ба элэгний клиренс юм.

Бөөрний клиренс нь нэгж хугацаанд эмээс ялгардаг цусны сийвэнгийн хэмжээтэй тэнцүү бөгөөд бөөрөнхий шүүрлийн процесс, хоолойн шүүрэл, дахин шингээлтийн эрчмээс хамаарна. Цусны сийвэн дэх бодисын тогтмол концентрацитай үед бөөрний клиренсийг тодорхойлж болно.

Энд C u нь шээс дэх бодисын концентраци, C нь цусны сийвэн дэх бодисын концентраци, V u нь шээс ялгарах хурд юм.

Элэгний клиренс нь эмийн биотрансформаци, өөрчлөгдөөгүй эмийг цөсөөр ялгаруулах үйл явцаас хамаарна. Бөөр, элэгний дутагдалтай өвчтөнд эмийг зааж өгөхдөө бөөр ба элэгний клиренсийн утгыг харгалзан үзэх шаардлагатай.

^ Эмийн тунг оновчтой болгох

Мансууруулах бодисын оновчтой эмчилгээний үр дүнд хүрэхийн тулд түүний цусан дахь эмчилгээний концентрацийг байнга хадгалах шаардлагатай байдаг. Цусны сийвэн дэх бодисын тогтмол түвшинг дараахь байдлаар тодорхойлно тогтвортой төвлөрөл(C ss, C тогтвортой байдал). Бодисын системийн эргэлтэнд орох үйл явц ба түүнийг арилгах үйл явцын хооронд тэнцвэрт байдалд хүрэх үед (нэвчих хурд нь зайлуулах хурдтай тэнцүү үед) суурин концентрацийг тогтооно. Ихэнх энгийн аргаарсуурин концентрацид хүрэх нь судсаар дуслын эмчилгээ юм (Зураг 1.12). Судсаар дуслаар тарих үед Css-ийн утга нь тухайн бодисын хэрэглээний хурдаас хамаардаг бөгөөд үүнийг D/T = C CI томъёогоор тодорхойлж болно.

Цусан дахь эмчилгээний концентрацийг хадгалахын тулд эмийг ийм хурдаар хийх ёстой. Эмчилгээний концентрацийн хүрээ байдаг (Зураг 1.13). Энэ хязгаарын доод хязгаар нь хамгийн бага үр дүнтэй концентраци юм (C™ p, энэ агууламжаас доош бодис ямар ч нөлөө үзүүлэхгүй шаардлагатай арга хэмжээ), дээд хязгаар нь хамгийн аюулгүй концентраци (C™\ түүнээс дээш хорт концентрацийн талбай байрладаг). Ихэвчлэн энэ хүрээний дундаж концентрацийг хадгалдаг, i.e. цусан дахь бодисын эмчилгээний дундаж концентраци. Эмийн бодисын эмчилгээний дундаж концентрацийн утгыг лавлах номонд өгсөн болно.

Цусан дахь бодисын тогтмол эмчилгээний концентрацид хүрэх хугацаа нь түүний хагас задралын хугацаанаас хамаарна. Хагас арилгасны дараа 50%, хагас задралын 2 хугацааны дараа - 75%, 3.3 хугацааны дараа цусан дахь бодисын тогтвортой байдлын 90% -д хүрдэг. Тиймээс, хурдан эмчилгээний үр нөлөөг авах шаардлагатай бол, ялангуяа бодис хангалттай урт хагас задралын хугацаатай бол эхлээд эмийг их хэмжээний ачаалах тунгаар (тогтвортой эмчилгээний концентрацид хүрэхийн тулд), дараа нь бодисыг хэрэглэнэ. Тогтвортой концентрацийг хадгалахын тулд тодорхой хурдаар дусаана. Гэсэн хэдий ч ихэнхдээ бодисыг тодорхой интервалаар тусад нь тунгаар тогтоодог (бодисуудыг ихэвчлэн амаар хийдэг). Ийм тохиолдолд цусан дахь бодисын концентраци тогтмол биш, харин суурин түвшинтэй харьцуулахад өөрчлөгддөг бөгөөд эдгээр хэлбэлзэл нь эмчилгээний концентрацийн хязгаараас хэтрэхгүй байх ёстой. Тиймээс, эмчилгээний тогтвортой концентрацид хурдан хүрэхийг баталгаажуулах ачааллын тунг тогтоосны дараа бага хэмжээний засвар үйлчилгээ хийх тунг хэрэглэдэг бөгөөд энэ нь цусан дахь бодисын концентрацийн тогтвортой байдлын эмчилгээний түвшинтэй харьцуулахад бага зэрэг хэлбэлзэлтэй байх ёстой. Зураг 1.14). Тодорхой өвчтөн бүрийн хувьд эмийн ачаалал ба засвар үйлчилгээний тунг энэ хэсэгт үзүүлсэн фармакокинетик үзүүлэлтүүдийг ашигладаг томъёогоор тооцоолж болно: тархалтын хэмжээ, хагас задралын хугацаа гэх мэт. Бодисыг амаар хэрэглэх үед эмийн шингээлтийн зэрэг зэрэг үзүүлэлтээр тодорхойлогддог ходоод гэдэсний зам биологийн хүртээмж(системийн цусны урсгалд өөрчлөгдөөгүй хүрдэг бодисын тунгийн нэг хэсэг).

Амаар хэрэглэх үед бодисын биологийн хүртээмж нь олон хүчин зүйлээс хамаардаг (33-р хуудсыг үз) ба дараах байдлаар тодорхойлогддог. Уг бодисыг өвчтөнд дотооддоо хэрэглэдэг

Үүнийг тогтмол хэмжиж, цусан дахь концентрацийг тодорхой интервалаар хэмждэг. Олж авсан мэдээлэлд үндэслэн судсаар тарих үед тухайн бодисын концентрацийн өөрчлөлтийн муруйг зурна. Дараа нь энэ бодисыг ижил тунгаар ижил өвчтөнд амаар өгч, цусан дахь концентрацийг тодорхой хугацааны интервалаар тодорхойлно. Хэмжилтийн үр дүнд үндэслэн амаар хэрэглэх үед тухайн бодисын концентрацийн өөрчлөлтийн муруйг зурна (Зураг 1.15).

Дараа нь концентраци-цаг хугацааны муруй доорх талбайг (AUC, Муруй доорх талбай) хэмжинэ. Бодисын биологийн хүртээмжийг дараахь томъёогоор тодорхойлно.

Энд F нь биологийн хүртээмж (Фракц); AUC - концентраци-цаг хугацааны муруйн доорх талбай (Муруйн доорх талбай).