MÉCANISMES DE BASE DE L'ABSORPTION DES MÉDICAMENTS

Succion- c'est le processus de pénétration du médicament depuis le site d'injection dans le sang. L'absorption d'une substance médicamenteuse dépend de la voie d'administration dans l'organisme, de la forme galénique, des propriétés physicochimiques (solubilité lipidique ou hydrophilie de la substance), ainsi que de l'intensité du flux sanguin au site d'injection.

Les médicaments pris par voie orale sont absorbés en passant à travers la membrane muqueuse tube digestif, qui est déterminée par leur solubilité dans les lipides et le degré d'ionisation. Il existe 4 mécanismes principaux d'absorption : la diffusion, la filtration, le transport actif, la pinocytose.

La diffusion passive se produit à travers la membrane cellulaire. L'absorption se produit jusqu'à ce que la concentration du médicament des deux côtés de la biomembrane soit égale. Les substances lipophiles (par exemple les barbituriques, les benzodiazépines, le métoprolol, etc.) sont absorbées de la même manière, et plus leur lipophilie est élevée, plus leur pénétration à travers la membrane cellulaire est active. La diffusion passive de substances se produit sans consommation d'énergie le long d'un gradient de concentration.

La diffusion facilitée est le transport de drogues à travers membranes biologiques avec la participation de molécules transporteuses spécifiques. Dans ce cas, le médicament est également transféré selon un gradient de concentration, mais le taux de transfert est beaucoup plus élevé. Par exemple, la cyanocobalamine est ainsi absorbée. Une protéine spécifique, la gastromucoprotéine, est impliquée dans sa diffusion ( facteur interne Kastla), formé dans l'estomac. Si la production de ce composé est altérée, l'absorption de la cyanocobalamine est réduite et, par conséquent, une anémie pernicieuse se développe.

La filtration s'effectue à travers les pores des membranes cellulaires. Ce mécanisme d'absorption passive se produit sans consommation d'énergie et se produit selon un gradient de concentration. Caractéristique des substances hydrophiles (par exemple, aténolol, lisinopril, etc.), ainsi que des composés ionisés.

Le transport actif s'effectue avec la participation de systèmes de transport spécifiques des membranes cellulaires. Contrairement à la diffusion et à la filtration passives, le transport actif est un processus consommateur d’énergie et peut se produire contre un gradient de concentration. Dans ce cas, plusieurs substances peuvent entrer en compétition pour le même mécanisme de transport. Les modes de transport actifs sont très spécifiques, puisqu’ils se sont formés au cours de la longue évolution de l’organisme pour répondre à ses besoins physiologiques. Ces mécanismes sont les principaux responsables de l'apport de nutriments aux cellules et de l'élimination des produits métaboliques.

La pinocytose (absorption corpusculaire ou pensorption) est également un type d'absorption avec dépense énergétique, qui peut être réalisée contre un gradient de concentration. Dans ce cas, le médicament est capturé et la membrane cellulaire est invaginée pour former une vacuole dirigée vers le côté opposé de la cellule, où se produit l’exocytose et où le médicament est libéré.

DISTRIBUTION DES MÉDICAMENTS DANS L'ORGANISME : BARRIÈRES BIOLOGIQUES

Une fois dans la circulation sanguine systémique, le médicament commence à être distribué dans divers organes et tissus du corps. La plupart des médicaments sont inégalement répartis dans tout le corps. La nature de la distribution est déterminée par de nombreuses conditions : solubilité, complexation avec les protéines du plasma sanguin, intensité du flux sanguin dans les organes individuels, etc. En tenant compte de cela, les concentrations les plus élevées du médicament dans les premières minutes après l'absorption sont créées dans les organes qui ont l'apport sanguin le plus actif, comme le cœur, le foie et les reins. Les médicaments pénètrent plus lentement dans les muscles, la peau et le tissu adipeux. Cependant, l'effet des substances médicinales sur un organe ou un tissu particulier n'est pas principalement déterminé par sa concentration, mais par la sensibilité de ces formations à celles-ci. L'affinité des substances médicinales pour les substrats biologiques détermine la spécificité de leur action.

Il existe certaines difficultés pour la pénétration des composés médicinaux à travers la barrière hémato-encéphalique (BBB), qui est associée à la structure spécifique des capillaires cérébraux. Les composés lipophiles pénètrent bien à travers la BHE, mais les composés hydrophiles sont incapables de la surmonter. Dans certaines maladies cérébrales (méningite, traumatisme, etc.), la perméabilité de la BHE augmente et des quantités beaucoup plus importantes de médicaments peuvent y pénétrer.

La pénétration des médicaments dans le cerveau est également facilitée par une augmentation du taux d'azote résiduel dans le sang, car dans le même temps, la perméabilité de la BHE augmente et la fraction libre du médicament déplacée du complexe avec la protéine augmente. Chez les nouveau-nés et les nourrissons, la perméabilité de la BHE est beaucoup plus élevée que chez les adultes, de sorte que même les substances peu liposolubles traversent la « barrière frontière » plus rapidement et plus facilement et se retrouvent en concentrations plus élevées dans les tissus cérébraux. Une perméabilité encore plus élevée de la BHE est caractéristique du fœtus, de sorte que la concentration de certains médicaments dans le liquide céphalo-rachidien fœtal peut atteindre les mêmes valeurs que dans le sang maternel, ce qui peut conduire à une pathologie du cerveau de l'enfant.

La perméabilité sélective est également caractéristique de la barrière placentaire. Les substances lipophiles le traversent facilement. Composés de structure complexe, de poids moléculaire élevé, les substances protéiques ne pénètrent pas dans la barrière placentaire. Dans le même temps, sa perméabilité change considérablement à mesure que la grossesse progresse.

Certains médicaments ont une affinité accrue pour certains tissus du corps et s'y accumulent donc et même se fixent pendant une longue période. Par exemple, les tétracyclines s’accumulent dans le tissu osseux et l’émail des dents et y restent longtemps. Les composés lipophiles créent niveaux élevés concentrations dans le tissu adipeux et peuvent y être retenus.

LIAISON DES MÉDICAMENTS AUX PROTÉINES DU SANG ET DES TISSUS

Une fois dans la circulation sanguine systémique, les médicaments y sont présents en deux fractions : libre et liée. Les médicaments sont capables d'interagir et de former des complexes avec l'albumine et, dans une moindre mesure, avec les alpha1-glycoprotéines acides, les lipoprotéines, les gammaglobulines et les cellules sanguines (érythrocytes et plaquettes).

La connexion du médicament avec les protéines plasmatiques conduit au fait que sa pénétration dans divers organes et tissus est fortement réduite, car seul le médicament libre traverse les membranes cellulaires. Les xénobiotiques liés aux protéines n'interagissent pas avec les récepteurs, les enzymes et ne pénètrent pas les barrières cellulaires. Les fractions libres et liées du médicament sont dans un état d'équilibre dynamique - à mesure que la fraction de substance libre diminue, le médicament est libéré de la liaison avec la protéine, ce qui entraîne une diminution de la concentration de la substance.

La liaison des médicaments aux protéines du plasma sanguin affecte leur distribution dans l'organisme, leur vitesse et leur durée d'action. Si un médicament a une faible capacité à se complexer avec les protéines plasmatiques (? 50 %), il se distribue rapidement dans l'organisme, atteint l'organe ou le système sur lequel il doit exercer son effet et provoque un effet thérapeutique assez rapide. Cependant, ces médicaments sont rapidement éliminés du corps, raison pour laquelle leur effet est de courte durée. Au contraire, les substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques (? 90 %) pendant longtemps circulent dans le sang, pénètrent mal et lentement et s'accumulent dans les tissus, et donc leurs niveaux thérapeutiques dans les tissus se créent lentement et l'effet se développe progressivement. Mais ces substances sont lentement éliminées du corps, procurant ainsi un effet thérapeutique à long terme. Ceci, par exemple, constitue la base de la production de médicaments sulfamides à effet prolongé.

ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS. BIOTRANSFORMATION

L'élimination (élimination) des médicaments est un processus complexe d'élimination d'un médicament de l'organisme, comprenant sa neutralisation (biotransformation ou métabolisme) et son excrétion proprement dite.

Lors de la caractérisation de l'élimination, une distinction est faite entre l'élimination présystémique et l'élimination systémique. Comme nous l'avons déjà indiqué (« RA », 2006, n°8), le métabolisme de premier passage, ou effet de premier passage, est la biotransformation d'un médicament lors du passage initial dans le foie après son absorption. L'élimination systémique est l'élimination d'un xénobiotique après son entrée dans la circulation systémique.

La biotransformation (métabolisme) est un complexe de transformations physicochimiques et biologiques de médicaments, à la suite desquelles se forment des composés hydrophiles qui sont plus facilement éliminés de l'organisme et, en règle générale, présentent un effet pharmacologique moins prononcé (ou sont complètement dépourvus de il). Par conséquent, au cours du métabolisme, les médicaments perdent généralement leur activité, mais deviennent plus faciles à éliminer du corps par les reins. Certains composés ionisés hautement hydrophiles (par exemple la chondroïtine, la glucosamine, etc.) peuvent ne pas subir de biotransformation dans l'organisme et sont excrétés sous forme inchangée.

Dans le même temps, il existe un petit nombre de médicaments dont la biotransformation conduit à la formation de métabolites plus actifs que le composé d'origine. L'effet des promédicaments (par exemple la desloratadine, le famciclovir, le périndopril, etc.) est basé sur l'effet de premier passage, c'est-à-dire substances qui ne sont transformées en médicaments pharmacologiquement actifs qu’après un métabolisme de premier passage. La biotransformation des médicaments peut se produire dans le foie, la paroi intestinale, les reins et d'autres organes.

Il existe deux types de réactions métaboliques des substances médicinales : non synthétiques et synthétiques.

Les réactions non synthétiques, quant à elles, sont :

Microsomal - catalysé par les enzymes du réticulum endoplasmique ;
- non microsomique - catalysé par des enzymes d'une autre localisation (réactions d'oxydation, de réduction et d'hydrolyse).

Les réactions de synthèse reposent sur la conjugaison de substances médicamenteuses avec des composés ou groupes chimiques endogènes (acide glucuronique, glutathion, sulfates, glycine, groupes méthyles, etc.). Au cours du processus de conjugaison, par exemple, il se produit une méthylation de l'histamine et des catécholamines, une acétylation des sulfamides, une complexation avec l'acide glucuronique de la morphine, une interaction avec le glutathion du paracétamol, etc. À la suite de réactions métaboliques synthétiques, la molécule médicamenteuse devient plus polaire et est plus facile à excréter du corps.

PRINCIPALES VOIES D'ÉLIMINATION

Les médicaments et leurs métabolites quittent l'organisme de différentes manières, les principales étant les reins et le tractus gastro-intestinal (avec les selles). L'excrétion avec l'air expiré, la sueur, la salive et le liquide lacrymal joue un rôle moindre.

Les reins éliminent les médicaments par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire, bien que grande importance a également un processus de réabsorption de substances dans les tubules rénaux.

En cas d'insuffisance rénale, la filtration glomérulaire est considérablement réduite, ce qui entraîne une élimination plus lente du médicament de l'organisme et une augmentation de sa concentration dans le sang. À cet égard, en cas d'urémie progressive, la dose de ces substances doit être réduite pour éviter le développement d'effets toxiques. L'excrétion des médicaments par les reins dépend du pH de l'urine. Par conséquent, avec une réaction alcaline de l'urine, les substances aux propriétés légèrement acides sont éliminées plus rapidement et avec une réaction acide de l'urine - avec les substances basiques.

Un certain nombre de médicaments (pénicillines, tétracyclines, diphénine, etc.) pénètrent dans la bile sous forme inchangée ou sous forme de métabolites, puis sont excrétés sous forme de bile dans le duodénum. Une partie du médicament avec le contenu des intestins est excrétée, une partie est réabsorbée et pénètre à nouveau dans le sang et le foie, puis dans la bile et à nouveau dans les intestins. Ce cycle est appelé circulation entérohépatique.

Les substances gazeuses et volatiles peuvent être excrétées par les poumons. Cette méthode d'élimination est typique, par exemple, des substances narcotiques inhalées.

Les médicaments peuvent être sécrétés par l'organisme par les glandes salivaires (iodures), les glandes sudoripares (ditofal), les glandes gastriques (quinine) et les glandes lacrymales (rifamycine).

La capacité de certains médicaments à être excrétés dans le lait des femmes qui allaitent est d'une grande importance. Habituellement, la concentration du médicament dans le lait n'est pas suffisante pour provoquer un effet indésirable sur le nouveau-né. Mais il existe également des médicaments qui créent des concentrations assez élevées dans le lait, ce qui peut constituer un danger pour l'enfant. Les informations concernant l'excrétion de divers médicaments dans le lait sont très rares, c'est pourquoi les médicaments doivent être prescrits aux femmes qui allaitent avec une extrême prudence.

Enfin, il convient de souligner que l'intensité de l'élimination des médicaments par l'organisme peut être décrite par des paramètres quantitatifs, qui constituent un élément important pour évaluer l'efficacité des médicaments. Ces paramètres incluent :

a) demi-vie (T1/2) - le temps nécessaire pour réduire de 2 fois la concentration du médicament dans le plasma sanguin. Cet indicateur dépend directement de la constante du taux d'élimination ;

b) clairance totale d'un médicament (Clt) - le volume de plasma sanguin débarrassé d'un médicament par unité de temps (ml/min.) en raison de l'excrétion par les reins, le foie, etc. La clairance totale est égale à la somme des clairances rénale et hépatique ;

c) clairance rénale (Clr) - excrétion du médicament dans l'urine ;
d) clairance extrarénale (Cler) - élimination du médicament par d'autres voies (principalement avec la bile).

utérus contractile antiarythmique médicinal

Mécanismes d'absorption des médicaments dans l'organisme.

L'absorption est le processus par lequel le médicament pénètre dans la circulation sanguine depuis le site d'injection. Quelle que soit la voie d'administration, le taux d'absorption du médicament est déterminé par trois facteurs :

• a) forme galénique (comprimés, suppositoires, aérosols) ;
• b) solubilité dans les tissus ;
• c) flux sanguin au site d'injection.

Il existe un certain nombre d'étapes séquentielles d'absorption des médicaments à travers des barrières biologiques :

1) Diffusion passive. De cette manière, les médicaments hautement solubles dans les lipides pénètrent. La diffusion se produit directement à travers les membranes cellulaires le long d'un gradient de concentration par dissolution dans les lipides membranaires. Il s’agit du mécanisme le plus important, puisque la plupart des médicaments se caractérisent par une solubilité nettement supérieure dans les lipides que dans l’eau. Ainsi, pour réaliser l'absorption (absorption) par la deuxième voie de diffusion passive, le médicament doit être lipophile, c'est-à-dire qu'il doit avoir un faible degré d'ionisation. Autrement dit, il doit être légèrement ionisé, non dissocié.

Il a été établi que si une substance médicamenteuse, aux valeurs de pH caractéristiques des milieux corporels, se présente principalement sous une forme non ionisée (c'est-à-dire sous une forme lipophile), elle est mieux soluble dans les lipides que dans l'eau et pénètre bien à travers les membranes biologiques.

À l'inverse, si une substance est ionisée, elle pénètre mal à travers les membranes cellulaires dans divers organes et tissus, mais a une meilleure solubilité dans l'eau.

Ainsi, le taux et le degré d'absorption des médicaments, par exemple dans l'estomac et les intestins, dépendent du fait que la substance soit principalement soluble dans l'eau (ionisée, dissociée) ou liposoluble (non ionisée), et cela est largement déterminé par si le médicament est un acide faible ou une base faible.

Connaissant les propriétés physicochimiques des médicaments et les caractéristiques des processus de pénétration des xénobiotiques à travers diverses barrières tissulaires, il est possible de prédire comment un médicament particulier sera absorbé dans le sang, distribué dans les organes et les tissus et excrété par l'organisme.

Les médicaments ayant les propriétés d'acides ou d'alcalis forts au pH du sang et du contenu intestinal se présentent sous forme ionisée et sont donc mal absorbés. Par exemple, la streptomycine et la kanamycine sont des médicaments qui possèdent les propriétés d'alcalis forts, leur absorption par le tractus gastro-intestinal est donc insignifiante et incohérente. La conclusion est donc que ces médicaments ne doivent être administrés que par voie parentérale.

Il a été remarqué que l'absorption des médicaments diminue et ralentit avec l'augmentation de la motilité intestinale, ainsi qu'avec : la diarrhée (diarrhée). L'absorption change également sous l'influence de médicaments qui réduisent la motilité intestinale, par exemple sous l'influence de médicaments anticholinergiques (médicaments du groupe atropine).

Les processus inflammatoires de la muqueuse intestinale et son gonflement s'accompagnent également d'une inhibition de l'absorption du médicament. Par exemple, l'absorption de l'hypothiazide est fortement réduite chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive.

La structure chimique et physique de la substance médicamenteuse affecte également son absorption. Par exemple, certains composés d'ammonium quaternaire (contenant un atome d'azote tétravalent N), qui sont des médicaments curarepodates (tubocurarine, anatruxonium, ditilin, etc.) - myorelaxants, ne pénètrent pas du tout dans la couche lipidique des cellules et doivent donc être administré uniquement par voie intraveineuse.

L’absorption du médicament est également affectée par la taille de ses particules. Les comprimés constitués de gros agrégats de substance active, même en cas de séjour prolongé dans le tractus gastro-intestinal, se désintègrent mal et sont donc mal absorbés. Les substances médicinales sous forme dispersée ou émulsionnée sont mieux absorbées.

2) Transport actif. Dans ce cas, le mouvement des substances à travers les membranes s'effectue à l'aide de systèmes de transport contenus dans les membranes elles-mêmes ;

Le transport actif suppose que l'absorption se produit à l'aide de transporteurs spéciaux (absorption facilitée) - transporteurs, c'est-à-dire qu'il implique le transfert de certaines substances à travers les membranes cellulaires à l'aide de transporteurs protéiques présents dans celles-ci (protéines enzymatiques ou protéines de transport). C’est ainsi que les acides aminés (sucres, bases pyrimidiques) sont transférés à travers la barrière hémato-encéphalique, le placenta et les acides faibles dans les tubules proximaux des reins.

Transport actif - effectué par des transporteurs spéciaux avec une consommation d'énergie et peut s'effectuer à contre-courant d'un gradient de concentration ; Ce mécanisme est caractérisé par la sélectivité, la compétition de deux substances pour un support et la « saturation », c'est-à-dire l'atteinte de la vitesse maximale du processus, limitée par la quantité de support et n'augmentant pas avec une nouvelle augmentation de la concentration de la substance absorbée. ; de cette manière, des molécules polaires hydrophiles, un certain nombre d'ions inorganiques, des sucres, des acides aminés, etc. sont absorbés ;

Il est important de rappeler que nous ne pouvons pratiquement pas influencer le transport actif.

• 3) Filtration(transport par convection) - le passage de molécules médicamenteuses à travers les pores membranaires, qui a une importance plutôt limitée en raison de la petite taille des pores (en moyenne jusqu'à 1 nm) ; outre la taille des molécules, la filtration dépend de leur hydrophilie, de leur capacité à se dissocier, du rapport de charge des particules et des pores, ainsi que des pressions hydrostatiques, osmotiques et oncotiques ; de cette manière, l'eau, certains ions et petites molécules hydrophiles sont absorbés ;
• 4) Pinocytose. Les médicaments dont le poids moléculaire dépasse 1 000 daltons ne peuvent pénétrer dans la cellule que par pinocytose, c'est-à-dire l'absorption du matériel extracellulaire par les vésicules membranaires. Ce processus est particulièrement important pour les médicaments à structure polypeptidique, ainsi que, apparemment, pour le complexe de cyanocobalamine (vitamine B-12) avec le facteur Castle intrinsèque.

Les mécanismes d'absorption (absorption) énumérés « fonctionnent », en règle générale, en parallèle, mais la contribution prédominante est généralement apportée par l'un d'entre eux (diffusion passive, transport actif, filtration, pinocytose). Alors, dans cavité buccale et dans l'estomac, la diffusion passive est principalement réalisée et, dans une moindre mesure, la filtration. Les autres mécanismes ne sont pratiquement pas impliqués.

Dans l’intestin grêle, il n’y a aucun obstacle à la mise en œuvre de tous les mécanismes d’absorption ; lequel est dominant dépend du médicament.

Dans le gros intestin et le rectum, les processus de diffusion passive et de filtration prédominent. Ce sont également les principaux mécanismes d’absorption des médicaments par la peau.

L'utilisation de tout médicament à des fins thérapeutiques ou prophylactiques commence par son introduction dans l'organisme ou son application à la surface du corps. La vitesse de développement de l'effet, sa gravité et sa durée dépendent de la voie d'administration.

Distribution et transport des médicaments dans le corps

Après absorption, les substances médicinales pénètrent généralement dans la circulation sanguine et sont ensuite distribuées dans divers organes et tissus. Le modèle de distribution d’un médicament est déterminé par de nombreux facteurs, selon lesquels le médicament sera distribué uniformément ou inégalement dans le corps. Il faut dire que la plupart des médicaments sont distribués de manière inégale et que seule une petite partie est distribuée de manière relativement uniforme (anesthésiques inhalés). Les facteurs les plus importants qui influencent le modèle de distribution d’un médicament sont :

• 1) solubilité dans les lipides,
• 2) le degré de liaison aux protéines du plasma sanguin,
• 3) l'intensité du flux sanguin régional.

La solubilité lipidique d’un médicament détermine sa capacité à pénétrer les barrières biologiques. Il s'agit tout d'abord de la paroi capillaire et des membranes cellulaires, qui sont les principales structures de diverses barrières histohématiques, telles que les barrières hémato-encéphalique et placentaire. Les médicaments liposolubles non ionisés pénètrent facilement dans les membranes cellulaires et sont distribués dans tous les fluides corporels. La répartition des médicaments qui pénètrent mal dans les membranes cellulaires (médicaments ionisés) n’est pas aussi uniforme.

La perméabilité de la BHE augmente avec l'augmentation de la pression osmotique du plasma sanguin. Diverses maladies peuvent modifier la répartition des médicaments dans l’organisme. Ainsi, le développement de l'acidose peut faciliter la pénétration de médicaments dans les tissus - des acides faibles, moins dissociés dans de telles conditions.

Parfois, la distribution d'une substance médicamenteuse dépend de l'affinité du médicament pour certains tissus, ce qui conduit à son accumulation dans des organes et tissus individuels. Un exemple est la formation d'un dépôt tissulaire dans le cas de l'utilisation de médicaments contenant de l'iode (J) dans les tissus de la glande thyroïde. Lors de l'utilisation de tétracyclines, ces dernières peuvent s'accumuler sélectivement dans le tissu osseux, notamment les dents. Dans ce cas, les dents, surtout chez les enfants, peuvent jaunir.

Cette sélectivité d'action est due à l'affinité des tétracyclines pour les substrats biologiques du tissu osseux, à savoir la formation

complexes de tétracycline et de calcium sous forme de chélates (hela - griffe du cancer). Ces faits sont importants à retenir, en particulier pour les pédiatres et les obstétriciens-gynécologues.

Certains médicaments peuvent grandes quantités s'accumulent à l'intérieur des cellules, formant des dépôts cellulaires (akrikhin). Cela se produit en raison de la liaison de la substance médicamenteuse aux protéines intracellulaires, aux nucléoprotéines et aux phospholipides.

En raison de leur lipophilie, certains anesthésiques peuvent former des amas graisseux dont il faut également tenir compte.

Les médicaments sont généralement déposés en raison de liaisons réversibles, qui déterminent en principe la durée de leur présence dans les dépôts de tissus. Cependant, si des complexes persistants se forment avec des protéines sanguines (sulfadiméthoxine) ou des tissus (sels métaux lourds), alors la présence de ces fonds dans le dépôt est considérablement étendue.

Il convient également de garder à l'esprit qu'après absorption dans la circulation systémique, la majeure partie de la substance médicamenteuse pénètre dans les premières minutes dans les organes et tissus les plus activement perfusés de sang (cœur, foie, reins). La saturation du médicament dans les muscles, les muqueuses, la peau et le tissu adipeux se produit plus lentement. Atteindre des concentrations thérapeutiques de médicaments dans ces tissus nécessite un temps allant de plusieurs minutes à plusieurs heures.

La voie d'administration du médicament détermine en grande partie s'il peut atteindre le site d'action (biophase) (par exemple, le site de l'inflammation) et avoir un effet thérapeutique.

Le passage des médicaments dans le tube digestif est difficile associés à leur solubilité lipidique et à leur ionisation. Il a été établi que lorsque les médicaments sont pris par voie orale, leur taux d'absorption dans différentes parties du tractus gastro-intestinal n'est pas le même. Après avoir traversé la membrane muqueuse de l'estomac et des intestins, la substance pénètre dans le foie, où elle subit des modifications importantes sous l'action des enzymes hépatiques. Le processus d’absorption des médicaments dans l’estomac et les intestins est influencé par le pH. Ainsi, dans l'estomac, le pH est de 1 à 3, ce qui facilite l'absorption des acides, et le pH dans l'intestin grêle et le gros intestin augmente jusqu'à 8 bases. Parallèlement, dans l'environnement acide de l'estomac, certains médicaments peuvent être détruits, par exemple la benzylpénicilline. Les enzymes gastro-intestinales inactivent les protéines et les polypeptides, et les sels biliaires peuvent accélérer l'absorption des médicaments ou les ralentir, formant des composés insolubles. Le taux d'absorption dans l'estomac dépend de la composition des aliments, de la motilité gastrique et de l'intervalle de temps entre les repas et la prise de médicaments. Après administration dans la circulation sanguine, le médicament est distribué dans tous les tissus du corps et sa solubilité dans les lipides, la qualité de sa connexion avec les protéines du plasma sanguin, l'intensité du flux sanguin régional et d'autres facteurs sont importants. Une partie importante du médicament, dans un premier temps après l'absorption, pénètre dans les organes et les tissus les plus activement alimentés en sang (cœur, foie, poumons, reins), et les muscles, les muqueuses, le tissu adipeux et la peau sont lentement saturés de substances médicinales. . Les médicaments hydrosolubles mal absorbés par le système digestif sont administrés uniquement par voie parentérale (par exemple la streptomycine). Les médicaments liposolubles (anesthésiques gazeux) sont rapidement distribués dans tout le corps.

Pharmacologie générale. Pharmacocinétique. Voies et méthodes d'introduction de substances médicinales dans le corps.

Sujet et tâches de la pharmacologie clinique.

Pharmacologie clinique(KF)– une science qui étudie les principes et les méthodes d'une pharmacothérapie efficace et sûre, les méthodes permettant de déterminer la valeur clinique et l'utilisation optimale des médicaments.

Sujet de pharmacologie clinique est un médicament en pratique clinique.

Pharmacocinétique– les modifications de la concentration des substances médicamenteuses dans l'environnement du corps d'une personne saine et malade, ainsi que les mécanismes par lesquels ces modifications s'effectuent.

Pharmacocinétique - absorption, distribution, dépôt, transformations

et l'excrétion de médicaments.

Toutes les voies d'administration du médicament dans l'organisme peuvent être divisées en voies entérale et parentérale. Voies d'administration entérales ( enteros– intestins) assurent l’introduction du médicament dans l’organisme par les muqueuses du tractus gastro-intestinal. Les voies d'administration entérales comprennent :

· Administration orale (voie orale, per os)– introduction de médicament dans l’organisme par ingestion. Dans ce cas, le médicament pénètre d'abord dans l'estomac et les intestins, où il est absorbé dans le système de la veine porte en 30 à 40 minutes. Ensuite, par la circulation sanguine, le médicament pénètre dans le foie, puis dans la veine cave inférieure, dans le côté droit du cœur et enfin dans la circulation pulmonaire. Les formes galéniques solides et liquides (comprimés, dragées, gélules, solutions, pastilles, etc.) sont le plus souvent administrées de cette manière.

· Voie rectale (>par rectum)- administration du médicament par l'anus dans l'ampoule du rectum. De cette façon, des formes galéniques molles (suppositoires, pommades) ou des solutions (utilisant des microlavements) sont administrées. La substance est absorbée dans le système veineux hémorroïdaire. La voie d'administration rectale est souvent utilisée chez les enfants au cours des trois premières années de vie.

· Administration sublinguale (sous la langue) et sous-bucale (dans la cavité entre la gencive et la joue). De cette manière, des formes galéniques solides (comprimés, poudres), certaines formes liquides (solutions) et des aérosols sont administrés. Avec ces méthodes d'administration, le médicament est absorbé dans les veines de la muqueuse buccale puis pénètre séquentiellement dans la veine cave supérieure, le côté droit du cœur et la circulation pulmonaire. Après cela, le médicament est délivré au côté gauche du cœur et voyage avec le sang artériel jusqu'aux organes cibles.

L'administration parentérale est une voie d'administration d'un médicament par laquelle il pénètre dans l'organisme en contournant les muqueuses du tractus gastro-intestinal.

· Administration par injection. Avec cette voie d'administration, le médicament pénètre immédiatement dans la circulation systémique, en contournant les affluents de la veine porte et du foie. L'injection comprend toutes les méthodes dans lesquelles l'intégrité du tissu tégumentaire est endommagée. Elles sont réalisées à l'aide d'une seringue et d'une aiguille.

· Administration intraveineuse. Avec cette méthode d'administration, l'aiguille de la seringue perce la peau, l'hypoderme et la paroi veineuse, et le médicament est directement injecté dans la circulation sanguine systémique (veine cave inférieure ou supérieure). Le médicament peut être administré lentement ou rapidement (bolus), ainsi que goutte à goutte.

· Administration intramusculaire. Tous les types de formes posologiques liquides et de solutions en poudre sont administrés de cette manière. L'aiguille d'une seringue perce la peau, l'hypoderme, les fascias musculaires puis son épaisseur, là où le médicament est injecté. L'effet se développe après 10-15 minutes. Le volume de la solution injectée ne doit pas dépasser 10 ml. Lorsqu'il est administré par voie intramusculaire, le médicament est moins complètement absorbé que lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, mais mieux que lorsqu'il est administré par voie orale.

Administration par inhalation- administration d'une substance médicamenteuse par inhalation de ses vapeurs ou de ses minuscules particules.

Administration transdermique– application d’une substance médicamenteuse sur la peau pour assurer son action systémique.

Application locale. Comprend l'application du médicament sur la peau, les muqueuses des yeux (conjonctive), du nez et du larynx.

Mécanismes d'absorption des médicaments.

Succion- Il s'agit du processus de pénétration du médicament depuis le site d'injection dans le sang. L'absorption d'une substance médicamenteuse dépend de la voie d'administration dans l'organisme, de la forme galénique, des propriétés physicochimiques (solubilité lipidique ou hydrophilie de la substance), ainsi que de l'intensité du flux sanguin au site d'injection.

Les médicaments pris par voie orale sont absorbés en passant par la membrane muqueuse du tractus gastro-intestinal, qui est déterminée par leur solubilité dans les lipides et le degré d'ionisation. Il existe 4 mécanismes principaux d'absorption : la diffusion, la filtration, le transport actif, la pinocytose.

La diffusion passive se produit à travers la membrane cellulaire. L'absorption se produit jusqu'à ce que la concentration du médicament des deux côtés de la biomembrane soit égale. Les substances lipophiles (par exemple les barbituriques, les benzodiazépines, le métoprolol, etc.) sont absorbées de la même manière, et plus leur lipophilie est élevée, plus leur pénétration à travers la membrane cellulaire est active. La diffusion passive de substances se produit sans consommation d'énergie le long d'un gradient de concentration.

La diffusion facilitée est le transport de médicaments à travers des membranes biologiques avec la participation de molécules transporteuses spécifiques. Dans ce cas, le médicament est également transféré selon un gradient de concentration, mais le taux de transfert est beaucoup plus élevé. Par exemple, la cyanocobalamine est ainsi absorbée. Une protéine spécifique, la gastromucoprotéine (facteur Castle interne), qui se forme dans l'estomac, participe à sa diffusion. Si la production de ce composé est altérée, l'absorption de la cyanocobalamine est réduite et, par conséquent, une anémie pernicieuse se développe.

La filtration s'effectue à travers les pores des membranes cellulaires. Ce mécanisme d'absorption passive se produit sans consommation d'énergie et se produit selon un gradient de concentration. Caractéristique des substances hydrophiles (par exemple, aténolol, lisinopril, etc.), ainsi que des composés ionisés.

Le transport actif s'effectue avec la participation de systèmes de transport spécifiques des membranes cellulaires. Contrairement à la diffusion et à la filtration passives, le transport actif est un processus consommateur d’énergie et peut se produire contre un gradient de concentration. Dans ce cas, plusieurs substances peuvent entrer en compétition pour le même mécanisme de transport. Les modes de transport actifs sont très spécifiques, puisqu’ils se sont formés au cours de la longue évolution de l’organisme pour répondre à ses besoins physiologiques. Ces mécanismes sont les principaux responsables de l'apport de nutriments aux cellules et de l'élimination des produits métaboliques.

La pinocytose (absorption corpusculaire ou pensorption) est également un type d'absorption avec dépense énergétique, qui peut être réalisée contre un gradient de concentration. Dans ce cas, le médicament est capturé et la membrane cellulaire est invaginée pour former une vacuole dirigée vers le côté opposé de la cellule, où se produit l’exocytose et où le médicament est libéré.

Transport de drogue dans le corps, jusqu'au lieu d'application de leur action est réalisée par les tissus liquides du corps - le sang et la lymphe. Dans le sang, le médicament peut être à l'état libre et dans un état associé aux protéines et aux cellules sanguines. Pharmacologiquement actif, c'est-à-dire La fraction libre du médicament est capable de pénétrer du sang dans les tissus cibles et de provoquer un effet.

La fraction liée du médicament représente le dépôt inactif du médicament et assure sa plus longue existence dans l’organisme.

En règle générale, les médicaments basiques se lient aux glycoprotéines a 1 acides du plasma sanguin et les médicaments acides sont transportés sur l'albumine. Certains médicaments (substances hormonales, vitaminiques ou médiatrices) peuvent être transportés sur des protéines porteuses spécifiques (globuline liant la thyroxine, transtéritine, globuline sexuelle, etc.). Certains médicaments peuvent se lier et être transportés vers les LDL ou les HDL.

Selon leur capacité à se lier aux protéines, tous les médicaments peuvent être divisés en 2 classes :

· Classe I : Médicaments administrés à des doses inférieures au nombre de sites de liaison aux protéines. Ces médicaments présents dans le sang sont presque entièrement (90 à 95 %) liés aux protéines et la proportion de leur fraction libre est faible ;

· Classe II : Médicaments administrés à des doses supérieures au nombre de sites de liaison aux protéines. Ces médicaments dans le sang sont principalement à l'état libre et la proportion de leur fraction liée ne dépasse pas 20 à 30 %.

Si un patient prenant un médicament de classe I lié à 95 % aux protéines (par exemple, le tolbutamide) est co-administré avec un autre médicament, il entrera en compétition pour les sites de liaison et déplacera une partie du premier médicament. Même si l'on suppose que la proportion de drogue déplacée n'est que de 10 %, le niveau de la fraction libre de drogue de classe I sera de 5 + 10 = 15 %, c'est-à-dire augmentera 3 fois (!) et le risque de développer des effets toxiques chez un tel patient sera très élevé.

Si un patient prend un médicament de classe II, qui est lié à 30 % aux protéines, alors si 10 % sont déplacés en prescrivant un autre médicament, la fraction libre ne sera que de 70 + 10 = 80 % ou augmentera de 1,14 fois.

Schéma 3. Liaison des médicaments de classe I et de classe II à l'albumine, lorsqu'ils sont prescrits séparément et ensemble. A. Médicaments de classe I. La dose du médicament est inférieure au nombre de sites de liaison disponibles. La plupart des molécules médicamenteuses sont liées à l’albumine et la concentration de la fraction médicamenteuse libre est faible.

B. II classe de médicaments. La dose est supérieure au nombre de sites de liaison disponibles. La plupart des molécules d'albumine contiennent un médicament lié, mais la concentration de la fraction libre reste importante.

C. Co-prescription de médicaments de classe I et de classe II. Avec une administration simultanée, un médicament de classe I est déplacé de sa liaison à la protéine et le niveau de sa fraction libre augmente.

Ainsi, les médicaments qui sont significativement liés aux protéines ont un effet plus durable, mais peuvent provoquer le développement de réactions toxiques si, pendant leur prise, le patient se voit prescrire un médicament supplémentaire, sans ajuster la dose du premier médicament.

Certains médicaments sont présents dans le sang dans un état associé à des éléments formés. Par exemple, la pentoxifylline est transportée par les érythrocytes, et les acides aminés et certains macrolides sont transportés par les leucocytes.

Distribution Un médicament est le processus de sa distribution à travers les organes et les tissus après son entrée dans la circulation systémique. C'est la distribution du médicament qui garantit qu'il atteint les cellules cibles. La distribution des médicaments dépend des facteurs suivants :

· La nature de la substance médicamenteuse : plus la taille moléculaire est petite et plus le médicament est lipophile, plus sa distribution est rapide et uniforme.

· Taille de l'organe : plus la taille de l'organe est grande, plus le médicament peut y pénétrer sans modifier de manière significative le gradient de concentration. Par exemple, le volume les muscles squelettiques est très importante, de sorte que la concentration du médicament reste faible même après qu'une quantité importante du médicament ait été absorbée. Au contraire, le volume du cerveau est limité et l'entrée même d'une petite quantité de médicament dans celui-ci s'accompagne d'une forte augmentation de sa concentration dans les tissus du système nerveux central et de la disparition du gradient.

· Flux sanguin dans l'organe. Dans les tissus bien perfusés (cerveau, cœur, reins), une concentration thérapeutique de la substance est créée beaucoup plus tôt que dans les tissus mal perfusés (graisse, os). Si un médicament se dégrade rapidement, sa concentration peut ne jamais augmenter dans les tissus mal perfusés.

· Présence de barrières histohématiques (HB). L'HGB est l'ensemble des membranes biologiques situées entre la paroi capillaire et les tissus qu'elle alimente. Si le tissu présente un HGB mal défini, le médicament y pénètre facilement. Cette situation se produit dans le foie, la rate et la moelle osseuse rouge, où se trouvent des capillaires de type sinusoïdal (c'est-à-dire des capillaires avec des trous dans la paroi - fenêtres). Au contraire, dans les tissus contenant des HGB denses, la distribution des médicaments se produit très mal et n'est possible que pour les composés hautement lipophiles. Les HGB les plus puissants du corps humain sont :

[La barrière hémato-encéphalique est une barrière entre les capillaires sanguins et le tissu cérébral. Couvre tout le tissu cérébral à l'exception de l'hypophyse et du bas du quatrième ventricule. Lors de l'inflammation, la perméabilité de la barrière augmente fortement.

[ Barrière hémato-ophtalmique - une barrière entre les capillaires et les tissus du globe oculaire ;

[ La barrière hémato-thyroïdienne est une barrière entre les capillaires et les follicules de la glande thyroïde ;

[ Barrière hémato-placentaire - sépare la circulation sanguine de la mère et du fœtus. L'une des barrières les plus puissantes. Ne laisse pratiquement pas passer les substances médicamenteuses avec Mr>600 Oui, quelle que soit leur lipophilie. La perméabilité de la barrière augmente à partir de 32-35 semaines de grossesse. Cela est dû à son amincissement.

[La barrière hémato-testiculaire est une barrière qui sépare les vaisseaux sanguins et le tissu testiculaire.

· Liaison du médicament aux protéines plasmatiques. Plus la fraction liée du médicament est importante, plus sa distribution dans les tissus est mauvaise. Cela est dû au fait que seules les molécules libres peuvent quitter le capillaire.

· Dépôt du médicament dans les tissus. La liaison du médicament aux protéines tissulaires favorise son accumulation dans ceux-ci, car La concentration de médicament libre dans l'espace périvasculaire diminue et un gradient de concentration élevé entre le sang et les tissus est constamment maintenu.

Une caractéristique quantitative de la distribution des médicaments est le volume apparent de distribution (V d). Le volume apparent de distribution est le volume hypothétique de liquide dans lequel la totalité de la dose administrée du médicament peut être distribuée pour créer une concentration égale à la concentration dans le plasma sanguin. Que. V d est égal au rapport entre la dose administrée (la quantité totale de médicament dans l'organisme) et sa concentration dans le plasma sanguin :

.

Considérons deux situations hypothétiques (voir schéma 4). Une certaine substance A ne se lie pratiquement pas aux macromolécules (lignes épaisses et sinueuses sur le diagramme) dans les compartiments vasculaire et extravasculaire de l'organisme hypothétique. La substance A diffuse donc librement entre ces deux compartiments. Lorsque 20 unités d'une substance sont introduites dans l'organisme, un état d'équilibre stable se produit lorsque la concentration de la substance A dans le sang est de 2 unités/l et que le volume de distribution est respectivement de 10 l. La substance B, au contraire, se lie étroitement aux protéines sanguines et sa diffusion est considérablement limitée. Lorsque l'équilibre est établi, seules 2 unités de la quantité totale de substance B diffusent dans le volume extravasculaire, les 18 unités restantes restent dans le sang et le volume de distribution est de 1,1 l. Dans chaque cas, la quantité totale de médicament dans l’organisme est la même (20 unités), mais les volumes de distribution calculés, comme on peut facilement le constater, sont très différents.

Schéma 4. Effet de la liaison des substances par les tissus sur le volume de leur distribution. Explications dans le texte.

Ainsi, plus le volume apparent de distribution est grand, plus le médicament est distribué dans les tissus. Pour une personne pesant 70 kg, le volume de milieu liquide est au total de 42 litres (voir schéma 5). Puis si:

[V d =3-4 l, alors tout le médicament est distribué dans le sang ;

[Vd<14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;

[V d =14-48 l, alors tout le médicament est réparti à peu près uniformément dans le corps ;

[ V d >48 l, alors tout le médicament est localisé majoritairement dans l'espace extracellulaire.

Schéma 5. Ampleur relative des différents volumes de fluides corporels où la distribution de médicaments se produit chez une personne pesant 70 kg.

Le volume apparent de distribution est souvent utilisé lors de la planification des schémas posologiques pour calculer les doses de charge ( D n) et leurs corrections. Une dose de charge est une dose de médicament qui permet de saturer complètement l'organisme en médicament et d'assurer sa concentration thérapeutique dans le sang :

ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS

Élimination des médicaments ( lat. élimino- prendre au-delà du seuil) - appelé un ensemble de processus métaboliques et excréteurs qui contribuent à l'élimination forme active médicaments du corps et une diminution de sa concentration dans le plasma sanguin. L'élimination comprend 2 processus : la biotransformation (métabolisme) et l'excrétion des médicaments. Les principaux organes d'élimination sont le foie et les reins. Dans le foie, l'élimination se fait par biotransformation et dans les reins, par excrétion.

Chapitre 1

PHARMACOCINÉTIQUE

Les processus pharmacocinétiques - absorption, distribution, dépôt, biotransformation et excrétion - sont associés à la pénétration des médicaments à travers les membranes biologiques (principalement à travers les membranes cytoplasmiques des cellules). Il existe les méthodes suivantes pour la pénétration des substances à travers les membranes biologiques : diffusion passive, filtration, transport actif, diffusion facilitée, pinocytose (Fig. 1.1).

^ Diffusion passive. Par diffusion passive, les substances pénètrent dans une membrane selon un gradient de concentration (si la concentration d'une substance d'un côté de la membrane est plus élevée que de l'autre, la substance se déplace à travers la membrane d'une concentration supérieure à une concentration inférieure). Ce processus ne nécessite pas d'énergie. Étant donné que les membranes biologiques sont principalement composées de lipides, des substances qui sont solubles dans les lipides et n'ont aucune charge, c'est-à-dire qui pénètrent facilement à travers elles. l et -philique non substances polaires. En revanche, les composés polaires hydrophiles ne pénètrent pratiquement pas directement à travers les lipides membranaires.

Si les LV sont des électrolytes faibles - des acides faibles ou des bases faibles, alors la pénétration de ces substances à travers les membranes dépend du degré de leur ionisation, car seules les molécules non ionisées (non chargées) de la substance traversent facilement la double couche lipidique de la membrane. par diffusion passive.

Le degré d'ionisation des acides faibles et des bases faibles est déterminé par :

1. 
   Valeurs du pH de l'environnement ;
2. 
   constante d'ionisation (K a) des substances.

Les acides faibles sont plus ionisés dans un environnement alcalin et les bases faibles sont plus ionisées dans un environnement acide. ^ Ionisation des acides faibles

HA ^ N + +A~

Environnement alcalin

Ionisation des bases faibles

VN + ^ V + N +

La constante d'ionisation caractérise la capacité d'une substance à s'ioniser à une certaine valeur de pH de l'environnement. En pratique, pour caractériser la capacité des substances à s'ioniser, on utilise l'indicateur pK a, qui est le logarithme négatif de K a (-log K a). La valeur pK a est numériquement égale à la valeur du pH du milieu à laquelle la moitié des molécules d'une substance donnée sont ionisées. Les valeurs pKa des acides faibles, ainsi que des bases faibles, varient considérablement. Plus le pKa d’un acide faible est faible, plus il s’ionise facilement, même à des valeurs de pH relativement basses. Ainsi, l'acide acétylsalicylique (pK a = 3,5) à pH 4,5 est ionisé à plus de 90 %, tandis que le degré d'ionisation de l'acide ascorbique (pK a = 11,5) à la même valeur de pH est d'une fraction de pour cent (Fig. 1.2 ). Pour les bases faibles, il existe une relation inverse. Plus le pKa d’une base faible est élevé, plus elle est ionisée, même à des valeurs de pH relativement élevées.

Le degré d'ionisation d'un acide faible ou d'une base faible peut être calculé à l'aide de la formule de Henderson-Hasselbalch :

Cette formule permet de déterminer quel sera le degré de pénétration des médicaments (acides faibles ou bases faibles) à travers les membranes qui séparent les environnements corporels ayant des valeurs de pH différentes, par exemple lorsqu'un médicament est absorbé de l'estomac (pH 2) dans le plasma sanguin (pH 7,4).

La diffusion passive de substances polaires hydrophiles est possible à travers les pores de l'eau (voir Fig. 1.1). Ce molécules de protéines dans la membrane cellulaire, perméable à l'eau et aux substances qui y sont dissoutes. Cependant, le diamètre des pores aqueux est petit (environ 0,4 nm) et seules de petites molécules hydrophiles (par exemple l'urée) peuvent y pénétrer. La plupart des médicaments hydrophiles, dont le diamètre des molécules est supérieur à 1 nm, ne traversent pas les pores aqueux de la membrane cellulaire. Par conséquent, la plupart des médicaments hydrophiles ne pénètrent pas dans les cellules.

Filtration- ce terme est utilisé à la fois en relation avec la pénétration de substances hydrophiles à travers les pores d'eau de la membrane cellulaire et en relation avec leur pénétration à travers les espaces intercellulaires. La filtration des substances hydrophiles à travers les espaces intercellulaires s'effectue sous pression hydrostatique ou osmotique. Ce processus est essentiel à l'absorption, à la distribution et à l'excrétion des médicaments hydrophiles et dépend de la taille des espaces intercellulaires.

Étant donné que les espaces intercellulaires des différents tissus n’ont pas la même taille, les médicaments hydrophiles sont absorbés à des degrés différents par différentes voies d’administration et sont distribués de manière inégale dans le corps. Par exemple, pro-

Les espaces entre les cellules épithéliales de la muqueuse intestinale sont petits, ce qui rend difficile l'absorption des médicaments hydrophiles de l'intestin vers le sang.

Les espaces entre les cellules endothéliales des vaisseaux des tissus périphériques (muscles squelettiques, tissus sous-cutanés, organes internes) sont assez grands (environ 2 nm) et laissent passer la plupart des médicaments hydrophiles, ce qui assure une pénétration assez rapide des médicaments des tissus dans le sang et du sang vers les tissus. Dans le même temps, dans l'endothélium des vaisseaux cérébraux, il n'y a pas d'espaces intercellulaires. Les cellules endothéliales adhèrent étroitement les unes aux autres, formant une barrière (barrière hémato-encéphalique) qui empêche la pénétration des substances polaires hydrophiles du sang dans le cerveau (Fig. 1.3).

^ Transport actif effectué à l'aide de systèmes de transport spéciaux. Il s'agit généralement de molécules protéiques qui pénètrent dans la membrane cellulaire (voir Fig. 1.1). La substance se lie à une protéine porteuse située à l’extérieur de la membrane. Sous l'influence de l'énergie ATP, un changement dans la conformation de la molécule protéique se produit, ce qui entraîne une diminution de la force de liaison entre le support et la substance transportée et la libération de la substance de l'intérieur de la membrane. De cette manière, certaines substances polaires hydrophiles peuvent pénétrer dans la cellule.

Le transport actif de substances à travers une membrane présente les caractéristiques suivantes : spécificité (les protéines de transport se lient et transfèrent sélectivement

Seules certaines substances sont transportées à travers la membrane), la saturation (lorsque toutes les protéines porteuses sont liées, la quantité de substance transportée à travers la membrane n'augmente pas), se produit à contre-courant du gradient de concentration, nécessite de l'énergie (elle est donc inhibée par les poisons métaboliques) .

Le transport actif est impliqué dans le transfert à travers les membranes cellulaires de substances nécessaires au fonctionnement cellulaire, telles que les acides aminés, les sucres, les bases pyrimidiques et puriques, le fer et les vitamines. Certains médicaments hydrophiles pénètrent dans les membranes cellulaires par transport actif. Ces médicaments se lient aux mêmes systèmes de transport qui transportent les composés ci-dessus à travers les membranes.

^ Diffusion facilitée - le transfert de substances à travers des membranes à l'aide de systèmes de transport, qui s'effectue selon un gradient de concentration et ne nécessite pas d'énergie. Tout comme le transport actif, la diffusion facilitée est un processus saturable spécifique à une substance. Ce transport facilite l'entrée de substances polaires hydrophiles dans la cellule. De cette façon, le glucose peut être transporté à travers la membrane cellulaire.

En plus des protéines porteuses qui effectuent le transport transmembranaire des substances dans la cellule, les membranes de nombreuses cellules contiennent des protéines de transport - P-glycoprotéines, favorisant l’élimination des composés étrangers des cellules. La pompe à glycoprotéine P se trouve dans les cellules épithéliales intestinales, dans les cellules endothéliales des vaisseaux cérébraux qui forment la barrière hémato-encéphalique, dans le placenta, le foie, les reins et d'autres tissus. Ces protéines de transport empêchent l'absorption de certaines substances, leur pénétration à travers les barrières histohématologiques et affectent l'excrétion de substances de l'organisme.

Pinocytose(du grec pino - Je bois). De grosses molécules ou agrégats de molécules entrent en contact avec la surface externe de la membrane et sont entourées par celle-ci pour former une vésicule (vacuole) qui se sépare de la membrane et s'enfonce dans la cellule. Le contenu de la vésicule peut alors être libéré à l’intérieur de la cellule ou de l’autre côté de la cellule vers l’extérieur par exocytose.

^ 1.1. ABSORPTION DE SUBSTANCES MÉDICAMENTEUSES

Succion(absorption, de lat. absorbant - absorber) est le processus par lequel une substance pénètre dans le système sanguin et/ou lymphatique à partir du site d'administration. L'absorption des médicaments commence immédiatement après leur administration dans l'organisme. La vitesse et le degré de son absorption, et finalement la vitesse d'apparition de l'effet, son ampleur et sa durée dépendent de la manière dont L V est introduit dans l'organisme.

^ Voies d'administration des médicaments

Distinguer entéral(via le tube digestif) et parentérale(en contournant le tube digestif) voies d'administration des médicaments.

A. Voies d'administration entérales

Entéral (du grec. entrer - à l'intérieur et enteron - intestin) les voies d'administration comprennent :

• 
  sublingual (sous la langue);
• 
  transbuccal (derrière la joue);

• 
  orale (à l'intérieur, par système)\
• 
  rectale (par le rectum, par rectum).

Administration sublinguale et buccale. Avec les voies d'administration sublinguale et transbuccale à travers la muqueuse buccale, les substances lipophiles non polaires sont bien absorbées (l'absorption se fait par diffusion passive) et les substances polaires hydrophiles sont relativement mal absorbées.

Les voies d'administration sublinguale et buccale présentent un certain nombre de caractéristiques positives :

• 
  ils sont simples et pratiques pour le patient ;

• 
  les substances administrées par voie sublinguale ou buccale ne sont pas affectées par l'acide chlorhydrique ;
• 
  les substances pénètrent dans la circulation sanguine générale en contournant le foie, ce qui empêche leur destruction prématurée et leur excrétion avec la bile, c'est-à-dire que l'effet dit de premier passage à travers le foie est éliminé (voir page 32) ;
• 
  En raison du bon apport sanguin à la muqueuse buccale, l'absorption du médicament se produit assez rapidement, ce qui garantit un développement rapide de l'effet. Cela permet l'utilisation de telles voies d'administration dans des situations d'urgence.

Cependant, en raison de la faible surface d'absorption de la muqueuse buccale, seules les substances hautement actives utilisées à petites doses, comme la nitroglycérine et certaines hormones stéroïdes, peuvent être administrées par voie sublinguale ou buccale. Ainsi, pour éliminer une crise d'angine, des comprimés contenant 0,5 mg de nitroglycérine sont utilisés par voie sublinguale - l'effet se produit en 1 à 2 minutes.

Administration par voie orale. Lorsque les médicaments sont administrés par voie orale, le principal mécanisme d’absorption des médicaments est la diffusion passive : les substances non polaires sont donc facilement absorbées. L'absorption des substances polaires hydrophiles est limitée en raison de la petite taille des espaces intercellulaires de l'épithélium du tractus gastro-intestinal. Quelques médicaments hydrophiles (lévodopa, dérivé de pyrimidine - fluorouracile) sont absorbés dans l'intestin par transport actif.

L'absorption des composés faiblement acides (acide acétylsalicylique, barbituriques, etc.) commence dans l'estomac, dans l'environnement acide dont la majeure partie de la substance est non ionisée. Mais fondamentalement, l’absorption de tous les médicaments, y compris les acides faibles, se produit dans les intestins. Ceci est facilité par la grande surface d'absorption de la muqueuse intestinale (200 m2) et son apport sanguin intensif. Les bases faibles sont mieux absorbées dans l'intestin que les acides faibles, car dans le milieu alcalin de l'intestin, les bases faibles se présentent principalement sous forme non ionisée, ce qui facilite leur pénétration à travers les membranes des cellules épithéliales.

L'absorption des substances médicinales est également influencée par leur capacité à se dissoudre dans l'eau (pour atteindre le site d'absorption, les substances doivent être dissoutes dans le contenu intestinal), la taille des particules de la substance et la forme posologique dans laquelle elle est prescrite. Lors de l'utilisation de formes galéniques solides (comprimés, gélules), la vitesse à laquelle elles se désintègrent dans les intestins est d'une grande importance. La désintégration rapide des comprimés (ou gélules) permet d'obtenir une concentration plus élevée de la substance au site d'absorption. Pour ralentir l’absorption et créer davantage concentration constante Les médicaments utilisent des formes posologiques avec une libération retardée (contrôlée) des médicaments. De cette manière, il est possible d'obtenir des médicaments dits à action prolongée qui, contrairement aux médicaments conventionnels, durent beaucoup plus longtemps.

(L'inhibiteur calcique nifédipine dans les formes posologiques conventionnelles est prescrit 3 fois par jour et ses formes prolongées 1 à 2 fois par jour).

Les médicaments ingérés sont exposés à l'acide chlorhydrique et aux enzymes digestives du tractus gastro-intestinal. Par exemple, la benzylpénicilline est détruite par l'acide chlorhydrique du suc gastrique, et l'insuline et d'autres substances de structure polypeptidique sont détruites par les enzymes protéolytiques. Pour éviter la destruction de certaines substances par l'action de l'acide chlorhydrique dans le suc gastrique, elles sont prescrites sous des formes galéniques particulières, notamment sous forme de comprimés ou de gélules à enrobage résistant aux acides. Ces formes posologiques traversent l'estomac sans modification et se désintègrent uniquement dans l'intestin grêle (formes posologiques entériques solubles).

D'autres facteurs peuvent également influencer l'absorption des médicaments dans le tractus gastro-intestinal. Cela dépend notamment de la motilité du tractus gastro-intestinal. Ainsi, l'absorption de nombreux médicaments, notamment les bases faibles (propranolol, codéine...), qui se présentent majoritairement sous forme non ionisée dans le milieu alcalin de l'intestin, se produit plus intensément lorsque la vidange gastrique est accélérée (par exemple, lors de l'utilisation le médicament gastrocinétique métoclopramide). L'effet inverse est observé avec l'introduction de substances qui retardent la vidange gastrique, telles que les bloqueurs M-cholinergiques (par exemple l'atropine). Dans le même temps, une motilité intestinale accrue et, par conséquent, un mouvement accéléré du contenu dans les intestins peuvent nuire à l'absorption des substances lentement absorbées.

La quantité et la composition qualitative du contenu intestinal affectent également l’absorption des médicaments dans le tractus gastro-intestinal. Les composants des aliments peuvent interférer avec l’absorption des médicaments. Ainsi, le calcium, contenu en grande quantité dans les produits laitiers, forme des complexes mal absorbés avec les antibiotiques tétracyclines. Les tanins contenus dans le thé forment des tannates insolubles avec les préparations à base de fer. Certains médicaments affectent considérablement l’absorption d’autres médicaments prescrits en même temps. Ainsi, la roue-tyramine (utilisée dans l'athérosclérose pour réduire le niveau de lipoprotéines athérogènes) se lie dans les intestins. acides biliaires et interfère ainsi avec l'absorption des composés liposolubles, en particulier les vitamines K, A, E, D. De plus, il interfère avec l'absorption de la thyroxine, de la warfarine et de certains autres médicaments.

À partir de l'intestin grêle, les substances sont absorbées dans la veine porte et, par la circulation sanguine, pénètrent d'abord dans le foie, puis ensuite dans la circulation systémique (Fig. 1.4). Dans le foie, la plupart des médicaments sont partiellement biotransformés (et en même temps inactivés) et/ou excrétés dans la bile, de sorte que seule une partie de la substance absorbée pénètre dans la circulation systémique. Ce processus est appelé effet de premier passage hépatique ou élimination de premier passage hépatique (l'élimination comprend la biotransformation et l'excrétion).

Étant donné que les substances médicinales ont un effet résorbant seulement après avoir atteint la circulation sanguine systémique (et ensuite distribuées dans les organes et les tissus), le concept biodisponibilité.

Biodisponibilité- une partie de la dose administrée d'une substance médicamenteuse qui atteint la circulation sanguine systémique sous forme inchangée. La biodisponibilité est généralement exprimée en pourcentage. La biodisponibilité de la substance lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse est supposée être de 100 %. Lorsqu'elle est administrée par voie orale, la biodisponibilité est généralement moindre. La littérature de référence fournit généralement des valeurs pour la biodisponibilité des médicaments pour administration orale.

Lorsqu'ils sont administrés par voie orale, la biodisponibilité des médicaments peut être réduite de raisons diverses. Certaines substances sont partiellement détruites par l'acide chlorhydrique et/ou les enzymes digestives du tractus gastro-intestinal. Certains médicaments ne sont pas bien absorbés dans l'intestin (par exemple, les composés polaires hydrophiles) ou ne sont pas complètement libérés des formes posologiques en comprimés, ce qui peut également expliquer leur faible biodisponibilité. On connaît des substances métabolisées dans la paroi intestinale.

De plus, de nombreuses substances, avant d'entrer dans la circulation systémique, subissent une élimination très intensive lors du premier passage dans le foie et ont pour cette raison une faible biodisponibilité. En conséquence, les doses de ces médicaments lorsqu'elles sont administrées par voie orale dépassent généralement les doses requises pour obtenir le même effet lorsqu'elles sont administrées par voie parentérale ou sublinguale. Ainsi, la nitroglycérine, presque entièrement absorbée par l'intestin, mais éliminée à plus de 90 % lors du premier passage dans le foie, est prescrite par voie sublinguale à la dose de 0,5 mg, et par voie orale à la dose de 6,4 mg.

Pour caractéristiques comparatives les médicaments, en particulier les médicaments produits par différentes sociétés pharmaceutiques et contenant la même substance à la même dose, utilisent le concept "bioéquivalence". Deux médicaments sont considérés comme bioéquivalents s’ils ont le même

Biodisponibilité et taux d'absorption constants (caractérisent le taux d'entrée du médicament dans la circulation systémique à partir du site d'injection). Dans ce cas, les médicaments bioéquivalents doivent fournir le même taux d'atteinte de la concentration maximale de la substance dans le sang.

La voie d'administration orale, ainsi que la voie sublinguale, présentent certains avantages par rapport aux voies d'administration parentérales, à savoir qu'elles sont les plus simples et les plus pratiques pour le patient et ne nécessitent pas de stérilité des médicaments ni de personnel spécialement formé. Cependant, seules les substances qui ne sont pas détruites dans le tractus gastro-intestinal peuvent être administrées par voie orale ; de plus, le degré d'absorption est influencé par la lipophile relative du médicament. Les inconvénients de cette voie d'administration comprennent la dépendance de l'absorption des médicaments sur l'état de la membrane muqueuse et de la motilité intestinale, sur le pH de l'environnement et la composition du contenu intestinal, en particulier sur l'interaction avec les composants alimentaires et autres Un inconvénient majeur est également que de nombreux médicaments sont partiellement détruits lors du premier passage dans le foie.

De plus, les médicaments eux-mêmes peuvent affecter le processus de digestion et l’absorption des nutriments, y compris l’absorption des vitamines. Par exemple, les laxatifs osmotiques entravent l'absorption des nutriments de l'intestin, et les antiacides, en neutralisant l'acide chlorhydrique dans le suc gastrique, perturbent le processus de digestion des protéines.

L'utilisation de la voie orale d'administration n'est parfois tout simplement pas disponible chez certains patients (si le patient refuse de prendre des médicaments, avec violation de l'acte de déglutition, vomissements persistants, dans un état inconscient, dans la petite enfance). Dans ces cas, les médicaments peuvent être administrés par une fine sonde gastrique à travers les voies nasales ou par la bouche dans l’estomac et/ou le duodénum.

Administration rectale. Administration de médicaments dans rectum(rectal) est utilisé dans les cas où l'administration orale n'est pas possible (par exemple, lors de vomissements) ou si le médicament a un goût et une odeur désagréables et est détruit dans l'estomac et les intestins supérieurs. Très souvent, la voie d'administration rectale est utilisée en pédiatrie.

Par voie rectale, les substances médicamenteuses sont prescrites sous forme de suppositoires ou de lavements médicamenteux de 50 ml. Lors de l'introduction de substances irritantes pour la muqueuse rectale, elles sont pré-mélangées avec du mucus et chauffées à la température du corps pour une meilleure absorption.

À partir du rectum, les substances médicinales sont rapidement absorbées et pénètrent dans la circulation sanguine générale, contournant le foie à 50 %. La voie rectale n'est pas utilisée pour l'administration de substances médicinales de haut poids moléculaire ayant une structure protéique, lipidique et polysaccharidique, car ces substances ne sont pas absorbées par le gros intestin. Certaines substances sont administrées par voie rectale pour des effets locaux sur la muqueuse rectale, par exemple les suppositoires contenant de la benzocaïne (anesthésique).

B. Voies d'administration parentérales

Les voies d'administration parentérales comprennent :

• 
  intraveineux;
• 
  intra-artériel;
• 
  intrasternale;
• 
  intramusculaire;
• 
  sous-cutané;

• 
  intrapéritonéal;
• 
  sous les membranes du cerveau ; et quelques autres.

Administration intraveineuse. Avec cette voie d'administration, les médicaments pénètrent immédiatement dans la circulation systémique, ce qui explique la courte période de latence de leur action.

Des solutions aqueuses de substances médicinales sont injectées dans une veine. La plupart des médicaments doivent être administrés lentement dans une veine (souvent après dilution préalable du médicament avec une solution de chlorure de sodium ou de glucose).

Cependant, si vous devez créer rapidement une concentration élevée d'un médicament dans le sang, celui-ci est administré rapidement, par jet. L'administration intraveineuse de solutions à grand volume est réalisée par la méthode goutte à goutte (perfusion). Dans ces cas, des systèmes spéciaux avec compte-gouttes sont utilisés pour réguler le débit d'administration. Ce dernier est généralement de 20 à 60 gouttes par minute, ce qui correspond à environ 1 à 3 ml de solution.

Les solutions hypertoniques peuvent être administrées par voie intraveineuse en petites quantités (par exemple, 10 à 20 ml de solution de glucose à 40 %). En raison du risque de blocage vasculaire (embolie), l'administration intraveineuse de solutions huileuses, de suspensions et de solutions aqueuses contenant des bulles de gaz est inacceptable. L'introduction d'agents irritants dans une veine peut conduire au développement d'une thrombose.

La voie d'administration intraveineuse est généralement utilisée dans les soins médicaux d'urgence, mais peut être utilisée en routine et pour un traitement en milieu hospitalier et ambulatoire.

Administration intra-artérielle. L'introduction d'une substance médicinale dans une artère alimentant en sang un organe spécifique permet d'y créer une concentration élevée de la substance active. Des produits de contraste radiologiques et des médicaments antitumoraux sont administrés par voie intra-artérielle. Dans certains cas, les antibiotiques sont administrés par voie intra-artérielle.

Administration intra-sternale (introduction dans le sternum). Cette voie d'administration est utilisée lorsque l'administration intraveineuse n'est pas possible, par exemple chez les enfants et les personnes âgées.

Administration intramusculaire. Les médicaments sont généralement injectés dans la région externe supérieure du muscle fessier. Les médicaments lipophiles et hydrophiles sont administrés par voie intramusculaire. L'absorption des médicaments hydrophiles lors de l'administration intramusculaire se produit principalement par filtration à travers les espaces intercellulaires de l'endothélium des vaisseaux musculaires squelettiques. Les médicaments lipophiles sont absorbés dans le sang par diffusion passive. Le tissu musculaire a un bon apport sanguin et donc l'absorption des substances médicinales dans le sang se produit assez rapidement, ce qui permet de créer une concentration suffisamment élevée de la substance médicinale dans le sang en 5 à 10 minutes.

Des solutions aqueuses (jusqu'à 10 ml) sont administrées par voie intramusculaire et pour assurer un effet à long terme, des solutions et suspensions huileuses sont administrées, ce qui retarde l'absorption de la substance du site d'injection dans le sang (Fig. 1.5). Les solutions hypertoniques et les substances irritantes ne doivent pas être administrées par voie intramusculaire.

Administration sous-cutanée. Lorsqu'ils sont administrés par voie sous-cutanée, les médicaments (lipophiles et hydrophiles) sont absorbés de la même manière (c'est-à-dire par diffusion passive et filtration) que lorsqu'ils sont administrés par voie intramusculaire. Cependant, les substances médicinales sont absorbées un peu plus lentement par le tissu sous-cutané que par le tissu musculaire, car l'apport sanguin au tissu sous-cutané est moins intense que l'apport sanguin aux muscles squelettiques.

Des solutions aqueuses et, avec prudence, des solutions et suspensions huileuses sont injectées par voie sous-cutanée (voir Fig. 1.5). Des récipients en silicone sont implantés dans le tissu sous-cutané ; des formes posologiques solides stériles en comprimés sont implantées dans la région interscapulaire. Les substances irritantes et les solutions hypertoniques ne doivent pas être administrées par voie sous-cutanée.

Administration intrapéritonéale. Des substances sont injectées dans la cavité péritonéale entre ses couches pariétales et viscérales. Cette voie est utilisée par exemple pour administrer des antibiotiques lors d’une chirurgie abdominale.

Introduction sous les membranes du cerveau. Les médicaments peuvent être administrés par voie sous-arachnoïdienne ou sous-durale. Ainsi, en cas de lésions tissulaires infectieuses Et Les membranes du cerveau reçoivent des injections d'antibiotiques qui pénètrent mal la barrière hémato-encéphalique. L’injection sous-arachnoïdienne d’anesthésiques locaux est utilisée pour l’anesthésie rachidienne.

L'administration intraveineuse, intra-artérielle, intrasternale, intramusculaire, sous-cutanée et sous-cutanée nécessite des formes posologiques stériles et est effectuée par du personnel médical qualifié.

Administration par inhalation (de lat. inhaler - inspirez). Les substances gazeuses, les vapeurs de liquides s'évaporant facilement, les aérosols et les suspensions atmosphériques de substances finement dispersées sont administrés par inhalation. solides. L'absorption des médicaments dans le sang à partir de la grande surface des poumons se produit très rapidement. De cette manière, des agents anesthésiques par inhalation sont administrés.

L'administration par inhalation (généralement sous forme d'aérosols) est également utilisée pour affecter la membrane muqueuse et les muscles lisses des voies respiratoires. C’est l’une des façons les plus courantes d’administrer des bronchodilatateurs et des glucocorticoïdes contre l’asthme. Dans ce cas, l'absorption de substances dans le sang n'est pas souhaitable, car elle entraîne l'apparition de maladies systémiques. Effets secondaires.

Administration intranasale. Les substances sont administrées dans la cavité nasale sous forme de gouttes ou de sprays intranasaux spéciaux. L'absorption se produit à partir de la membrane muqueuse de la cavité nasale. De cette manière, des préparations de certaines hormones peptidiques sont administrées, prescrites à petites doses. Par exemple, la desmopressine, un analogue de l'hormone antidiurétique du lobe postérieur de l'hypophyse, est utilisée par voie intranasale pour le diabète insipide à une dose de 10 à 20 mcg.

Administration transdermique. Certaines substances médicinales lipophiles sous forme de pommades ou de patchs dosés (systèmes thérapeutiques transdermiques) sont appliquées sur la peau, absorbées depuis sa surface dans le sang (dans ce cas, les substances pénètrent dans la circulation systémique en contournant le foie) et ont un effet de résorption. effet. DANS Dernièrement cette voie est utilisée pour administrer la nitroglycérine. À l'aide de formes posologiques transdermiques, il est possible de maintenir pendant une longue période une concentration thérapeutique constante du médicament dans le sang et ainsi d'obtenir un effet thérapeutique à long terme. Ainsi, les patchs contenant de la nitroglycérine ont un effet anti-angineux (effet thérapeutique contre l'angine de poitrine) pendant 12 heures.

Il est possible d'administrer des médicaments ionisés par ionophorèse (administration ionophorétique). L'absorption de ces substances après application sur la peau ou les muqueuses se produit sous l'influence d'un faible champ électrique.

De plus, des substances médicamenteuses sont appliquées sur la peau ou les muqueuses pour obtenir une action locale. Dans de tels cas, des formes galéniques spéciales à usage externe sont utilisées (pommades, crèmes, solutions à usage externe, etc.). Dans ce cas, l'absorption du médicament dans le sang n'est pas souhaitable.

Des substances médicinales peuvent également être administrées dans la cavité pleurale (médicaments antituberculeux), dans la cavité de la capsule articulaire (introduction d'hydrocortisone pour la polyarthrite rhumatoïde), dans le corps et dans la lumière de l'organe (par exemple, introduction de ocytocine dans le col et le corps de l'utérus pour arrêter l'hémorragie du post-partum).

^ 1.2. DISTRIBUTION DES MÉDICAMENTS DANS LE CORPS

Après être entrés dans la circulation systémique, les médicaments sont distribués dans divers organes et tissus. La nature de la distribution des médicaments est largement déterminée par leur capacité à se dissoudre dans l'eau ou les lipides (c'est-à-dire leur hydrophilie ou lipophile relative), ainsi que par l'intensité du flux sanguin régional.

Les substances polaires hydrophiles sont inégalement réparties dans le corps. La plupart des médicaments hydrophiles ne pénètrent pas dans les cellules et sont distribués principalement dans le plasma sanguin et le liquide interstitiel. Ils pénètrent dans le liquide interstitiel par les espaces intercellulaires de l'endothélium vasculaire. Dans l'endothélium des capillaires cérébraux, il n'y a pas d'espaces intercellulaires - les cellules endothéliales s'emboîtent étroitement les unes aux autres (il existe des jonctions dites serrées entre les cellules). Cette couche continue de cellules endothéliales forme la barrière hémato-encéphalique (BBB), qui empêche la distribution de substances polaires hydrophiles (y compris les molécules ionisées) dans le tissu cérébral (voir Fig. 1.3). Les cellules gliales remplissent apparemment également une certaine fonction de barrière. Peu de médicaments hydrophiles (par exemple la lévodopa) franchissent cette barrière uniquement par transport actif.

Cependant, certaines zones du cerveau ne sont pas protégées par la barrière hémato-encéphalique. La zone de déclenchement du centre du vomissement est accessible à l'action de substances qui ne pénètrent pas dans la BHE, comme la dompéridone, un antagoniste des récepteurs dopaminergiques. Cela permet à la dompéridone d’être utilisée comme antiémétique sans affecter les autres structures cérébrales. De plus, avec l'inflammation des méninges, la barrière hémato-encéphalique devient plus perméable aux médicaments hydrophiles (cela permet l'administration intraveineuse de sel de sodium de benzylpénicilline pour le traitement de la méningite bactérienne).

En plus de la BHE, le corps possède d'autres barrières histohématiques (c'est-à-dire des barrières séparant le sang des tissus), qui constituent un obstacle à la distribution des médicaments hydrophiles. Il s'agit notamment de la barrière hémato-ophtalmique, qui ne permet pas aux médicaments polaires hydrophiles de pénétrer dans le corps. le tissu oculaire, les barrières hématotesticulaires et placentaires. La barrière placentaire pendant la grossesse empêche la pénétration de certains médicaments polaires hydrophiles du corps de la mère dans le corps du fœtus.

Les substances lipophiles non polaires sont réparties de manière relativement uniforme dans le corps. Ils pénètrent par diffusion passive à travers les membranes cellulaires et sont distribués dans les fluides corporels extracellulaires et intracellulaires. Les médicaments lipophiles traversent toutes les barrières histohématiques, en particulier ils diffusent directement à travers les membranes des cellules endothéliales capillaires dans le tissu cérébral. Les médicaments lipophiles traversent facilement la barrière placentaire. De nombreux médicaments peuvent avoir des effets indésirables sur le fœtus et leur utilisation par les femmes enceintes doit donc être soumise à une surveillance médicale stricte.

La distribution des médicaments est également influencée par l'intensité de l'apport sanguin aux organes et aux tissus. Les médicaments sont distribués plus rapidement dans les organes bien perfusés, c'est-à-dire les organes à apport sanguin intensif, comme le cœur, le foie, les reins, et assez lentement - dans les tissus à apport sanguin relativement faible - le tissu sous-cutané, le tissu adipeux et osseux.

^ 1.3. DÉPÔT DE MÉDICAMENTS DANS LE CORPS

D Lorsqu'ils sont distribués dans l'organisme, certains médicaments peuvent être partiellement retenus et s'accumuler dans divers tissus. Cela se produit principalement en raison de la liaison réversible du médicament aux protéines, aux phospholipides et aux nucléoprotéines des cellules. Ce processus est appelé dépôt. La concentration de la substance sur le lieu de son dépôt (au dépôt) peut être assez élevée. À partir du dépôt, la substance est progressivement libérée dans le sang et distribuée vers d'autres organes et tissus, atteignant notamment le site de son action. Le dépôt peut entraîner une extension (prolongation) de l'action du médicament ou l'apparition d'un effet secondaire. Cela se produit lorsqu'un anesthésique intraveineux est administré - le thiopental de sodium, un composé hautement lipophile qui s'accumule dans le tissu adipeux. Le médicament provoque une anesthésie à court terme (environ 15 minutes), après l'arrêt de laquelle se produit un sommeil post-anesthésique (dans les 2-3 heures), associé à la libération de thiopental du dépôt.

Le dépôt de médicaments dans certains tissus peut entraîner l’apparition d’effets secondaires. Par exemple, les tétracyclines se lient au calcium et s'accumulent dans le tissu osseux. Cependant, ils peuvent perturber le développement du squelette des jeunes enfants. Pour la même raison, ces médicaments ne doivent pas être prescrits aux femmes enceintes.

De nombreux médicaments se lient aux protéines plasmatiques. Les composés acides faibles (anti-inflammatoires non stéroïdiens, sulfamides) se lient principalement à l'albumine (la plus grande fraction des protéines plasmatiques) et aux bases faibles - à la glycoprotéine acide α1 et à certaines autres protéines plasmatiques. La liaison des médicaments aux protéines plasmatiques est un processus réversible qui peut être représenté comme suit :

Complexe médicament-protéine médicament + protéine.

Les complexes substance-protéine ne pénètrent pas à travers les membranes cellulaires et à travers les espaces intercellulaires de l'endothélium vasculaire (ils ne sont pas filtrés dans les capillaires des glomérules rénaux) et constituent donc une sorte de réservoir ou de dépôt de cette substance dans le sang.

Les médicaments liés aux protéines ne présentent pas d'activité pharmacologique. Mais comme cette liaison est réversible, une partie de la substance est constamment libérée du complexe avec la protéine (cela se produit lorsque la concentration de la substance libre dans le plasma sanguin diminue) et a un effet pharmacologique.

La liaison des médicaments aux protéines plasmatiques n’est pas spécifique. Différents médicaments peuvent se lier aux mêmes protéines avec une affinité assez élevée, tandis qu'ils entrent en compétition pour les sites de liaison sur les molécules protéiques et peuvent se déplacer. Dans ce cas, le degré de liaison des substances aux protéines à leurs concentrations thérapeutiques dans le sang est d'une grande importance. Par exemple, le tolbutamide (un agent hypoglycémiant utilisé pour le diabète sucré) est lié à environ 96 % aux protéines du plasma sanguin (alors qu'environ 5 % seulement de la substance est à l'état libre, et donc actif, dans le sang). Avec l'administration simultanée de sulfamides, qui, à des concentrations thérapeutiques, se lient à une fraction importante des protéines du plasma sanguin, le tolbutamide est rapidement déplacé des sites de liaison. Cela entraîne une augmentation de la concentration de tolbutamide TFC libre dans le sang. Le résultat, en règle générale, est un effet hypoglycémiant excessif du médicament, ainsi qu'une cessation plus rapide de son effet, car en même temps la biotransformation et l'excrétion de substances non liées aux protéines du corps sont accélérées. L'administration simultanée de sulfamides et de warfarine, un anticoagulant lié à 99 % aux protéines plasmatiques, est particulièrement dangereuse. Une augmentation rapide de la concentration de warfarine libre (un médicament ayant une faible portée thérapeutique) entraîne une forte diminution de la coagulation sanguine et des saignements.

^ 1.4. BIOTRANSFORMATION DES MÉDICAMENTS

Biotransformation (métabolisme)- modifications de la structure chimique des substances médicinales et de leurs propriétés physiques et chimiques sous l'influence des enzymes corporelles. L'objectif principal de ce processus est la conversion des substances lipophiles, facilement réabsorbées dans les tubules rénaux, en composés polaires hydrophiles, qui sont rapidement excrétés par les reins (non réabsorbés dans les tubules rénaux). Au cours du processus de biotransformation, il y a généralement une diminution de l'activité (toxicité) des substances de départ.

La biotransformation des médicaments lipophiles se produit principalement sous l'influence d'enzymes hépatiques localisées dans la membrane du réticulum endoplasmique des hépatocytes. Ces enzymes sont appelées enzymes microsomales car

Ils sont associés à de petits fragments subcellulaires du réticulum endoplasmique lisse (microsomes), qui se forment lors de l'homogénéisation du tissu hépatique ou des tissus d'autres organes et peuvent être isolés par centrifugation (précipités dans la fraction dite « microsomale »).

Dans le plasma sanguin, ainsi que dans le foie, les intestins, les poumons, la peau, les muqueuses et d'autres tissus, il existe des enzymes non microsomales localisées dans le cytosol ou les mitochondries. Ces enzymes pourraient être impliquées dans le métabolisme des substances hydrophiles.

Il existe deux principaux types de métabolisme des médicaments :

• 
  réactions non synthétiques (transformation métabolique) ;
• 
  réactions de synthèse (conjugaison).

Les médicaments peuvent subir soit une biotransformation métabolique (cela produit des substances appelées métabolites), soit une conjugaison (la formation de conjugués). Mais la plupart des médicaments sont d'abord métabolisés avec la participation de réactions non synthétiques avec formation de métabolites réactifs, qui entrent ensuite dans des réactions de conjugaison.

La transformation métabolique comprend les réactions suivantes : oxydation, réduction, hydrolyse. De nombreux composés lipophiles subissent une oxydation dans le foie sous l’influence d’un système enzymatique microsomal appelé oxydases à fonctions mixtes ou monooxygénases. Les principaux composants de ce système sont le cytochrome P-450 réductase et le cytochrome P-450, une hémoprotéine qui lie les molécules médicamenteuses et l'oxygène dans son centre actif. La réaction se produit avec la participation du NADPH. En conséquence, un atome d’oxygène se fixe au substrat (substance médicamenteuse) avec formation d’un groupe hydroxyle (réaction d’hydroxylation).

RH + 0 2 + NADPH + H + -> ROH + H 2 0 + NADP +, où RH est une substance médicamenteuse et ROH est un métabolite.

Les oxydases à fonctions mixtes ont une faible spécificité de substrat. Il existe de nombreuses isoformes du cytochrome P-450 (Cytochrome P-450, CYP), chacune pouvant métaboliser plusieurs médicaments. Ainsi, l'isoforme CYP2C9 est impliquée dans le métabolisme de la warfarine, de la phénytoïne, de l'ibuprofène, le CYP2D6 métabolise l'imipramine, l'halopéridol, le propranolol et le CYP3A4 métabolise la carbamazépine, la cyclosporine, l'érythromycine, la nifédipine, le vérapamil et certaines autres substances. L'oxydation de certains médicaments se produit sous l'influence d'enzymes non microsomales, localisées dans le cytosol ou les mitochondries. Ces enzymes sont caractérisées par une spécificité de substrat, par exemple, la monoamine oxydase A métabolise la noradrénaline, l'adrénaline, la sérotonine, l'alcool déshydrogénase métabolise éthanolà l'acétaldéhyde.

La réduction des substances médicamenteuses peut se produire avec la participation d'enzymes microsomales (chloramphénicol) et non microsomales (hydrate de chloral, naloxone).

L'hydrolyse des médicaments est réalisée principalement par des enzymes non microsomales (estérases, amidases, phosphatases) dans le plasma sanguin et les tissus. Dans ce cas, en raison de l'ajout d'eau, les liaisons ester, amide et phosphate dans les molécules de substances médicinales sont rompues. Les esters subissent une hydrolyse - acétylcholine, suxaméthonium (hydrolysé avec la participation de cholinestérases), amides (procaïnamide), acide acétylsalicylique (voir tableau 1.1).

Tableau 1.1. Les principales voies du métabolisme (biotransformation) des substances médicinales

Processus Biotransformations Enzymes

Réactions chimiques

Substances médicinales

Réactions métaboliques

Oxydation Hydroxylases Déméthylases N-oxydase S-oxydase	Hydroxylation Désamination N-oxydation S-oxydation	Phénobarbital, codéine, cyclosporine, phénytoïne, propranolol, warfarine. Diazépam, amphétamine, éphédrine. Morphine, quinidine, acétaminophène. Phénothiazines, oméprazole, cimétidine
Récupération Réductases	Récupération	Hydrate de chloral, métronidazole, nitrofuranes
Hydrolyse Estérases amidases	Hydrolyse des esters Hydrolyse des amides	Procaïne, acide acétylsalicylique, énalapril, cocaïne. Novocaïnamide, lidocaïne, indométacine

Réactions biosynthétiques

^ Conjugaison avec Résidu d'Acide Sulfurique
Sulfotransférases	Formation de sulfates	Acétaminophène, stéroïdes, méthyldopa, estrone
^ Conjugaison avec un résidu d'acide glucuronique
Transfert de glucuronyl-raza	Formation d'esters, thio-esters ou amides d'acide glucuronique	Acétaminophène, chloramphénicol, diazépam, morphine, digoxine
^ Conjugaison avec des résidus d'acides aminés (glycine, glutamine)	Amidation	Acide nicotinique, acide salicylique
Méthylation
Méthyltransférases	Ajout d'un groupe métal	Dopamine, épinéphrine, histamine
Acétylation
Temps de transfert du N-acétyl	Formation d'amides d'acide acétique	Sulfonamides, isoniazide

Les métabolites formés à la suite de réactions non synthétiques peuvent, dans certains cas, avoir une activité plus élevée que les composés d'origine. Un exemple d’augmentation de l’activité des médicaments au cours du métabolisme est l’utilisation de précurseurs de médicaments (promédicaments). Les promédicaments sont pharmacologiquement inactifs, mais ils sont convertis en substances actives dans l’organisme. Par exemple, la salazopyridazine, un médicament destiné au traitement de la colite ulcéreuse, est convertie par l'enzyme azoréductase intestinale en sulfapyridazine et en acide 5-aminosalicylique.

Acide aux effets antibactériens et anti-inflammatoires. De nombreux médicaments antihypertenseurs, tels que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (énalapril), sont hydrolysés dans l'organisme pour former des composés actifs. Les promédicaments présentent de nombreux avantages. Très souvent, avec leur aide, les problèmes d'acheminement d'une substance médicinale sur le site de son action sont résolus. Par exemple, la lévodopa est un précurseur de la dopamine, mais contrairement à la dopamine, elle pénètre dans la barrière hémato-encéphalique jusqu'au système nerveux central, où, sous l'action de la DOPA décarboxylase, elle est transformée en substance active - la dopamine.

Parfois, les produits de transformation métabolique sont plus toxiques que les composés d’origine. Ainsi, les effets toxiques des médicaments contenant des groupes nitro (métronidazole, nitrofurantoïne) sont déterminés par les produits intermédiaires de réduction métabolique du N0 2 -rpynn.

Au cours des réactions de biosynthèse (conjugaison), des résidus de composés endogènes (acide glucuronique, glutathion, glycine, sulfates, etc.) ou des groupes chimiques hautement polaires (groupes acétyle, méthyle) sont ajoutés aux groupes fonctionnels de molécules de substances médicinales ou leurs métabolites. Ces réactions se produisent avec la participation d'enzymes (principalement transférases) du foie, ainsi que d'enzymes d'autres tissus (poumons, reins). Les enzymes sont localisées dans les microsomes ou dans la fraction cytosolique (voir tableau 1.1).

La réaction la plus courante est la conjugaison avec l'acide glucuronique. L'ajout de résidus d'acide glucuronique (formation de glucuronides) se produit avec la participation de l'enzyme microsomale UDP-glucuronyltransférase, qui a une faible spécificité de substrat, de sorte que de nombreux médicaments (ainsi que certains composés exogènes, tels que les corticostéroïdes et la bilirubine) entrer dans une réaction de conjugaison avec l'acide glucuronique . Au cours du processus de conjugaison, des composés hydrophiles hautement polaires se forment, qui sont rapidement excrétés par les reins (de nombreux métabolites subissent également une conjugaison). Les conjugués sont généralement moins actifs et toxiques que les médicaments parents.

Le taux de biotransformation des médicaments dépend de nombreux facteurs. En particulier, l'activité des enzymes qui métabolisent les médicaments dépend du sexe, de l'âge, de l'état corporel et de l'administration simultanée d'autres médicaments. Chez l'homme, l'activité des enzymes microsomales est plus élevée que chez la femme, puisque la synthèse de ces enzymes est stimulée par les hormones sexuelles mâles. Par conséquent, certaines substances sont métabolisées plus rapidement chez les hommes que chez les femmes.

Au cours de la période embryonnaire, la plupart des enzymes du métabolisme des médicaments sont absentes ; chez les nouveau-nés, au cours du premier mois de la vie, l'activité de ces enzymes est réduite et n'atteint un niveau suffisant qu'après 1 à 6 mois. Par conséquent, au cours des premières semaines de vie, il n'est pas recommandé de prescrire des médicaments tels que le chloramphénicol (en raison d'une activité enzymatique insuffisante, ses processus de conjugaison sont ralentis et des effets toxiques apparaissent).

L'activité des enzymes hépatiques diminue avec la vieillesse, ce qui entraîne une diminution du taux de métabolisme de nombreux médicaments (pour les personnes de plus de 60 ans, ces médicaments sont prescrits à des doses plus faibles). Dans les maladies du foie, l'activité des enzymes microsomales diminue, la biotransformation de certains médicaments ralentit et leur action augmente et se prolonge. Chez les patients fatigués et affaiblis, la neutralisation des médicaments se fait plus lentement.

Sous l'influence de certains médicaments (phénobarbital, rifampicine, carbamazépine, griséofulvine), une induction (augmentation du taux de synthèse) d'enzymes hépatiques microsomales peut se produire. En conséquence, lorsque d'autres médicaments (par exemple, glucocorticoïdes, contraceptifs oraux) sont prescrits simultanément avec des inducteurs d'enzymes microsomales, le taux métabolique de ces derniers augmente et leur effet diminue. Dans certains cas, le taux métabolique de l'inducteur lui-même peut augmenter, entraînant une diminution de ses effets pharmacologiques (carbamazépine).

Certains médicaments (cimétidine, chloramphénicol, kétoconazole, éthanol) réduisent l'activité des enzymes métabolisantes. Par exemple, la cimétidine est un inhibiteur de l'oxydation microsomale et, en ralentissant le métabolisme de la warfarine, peut augmenter son effet anticoagulant et provoquer des saignements. Les substances (furanocoumarines) contenues dans le jus de pamplemousse sont connues pour inhiber le métabolisme de médicaments tels que la cyclosporine, le midazolam, l'alprazolam et, par conséquent, renforcer leur effet. Lors de l'utilisation simultanée de médicaments avec des inducteurs ou des inhibiteurs du métabolisme, il est nécessaire d'ajuster les doses prescrites de ces substances.

Le taux de métabolisme de certains médicaments est déterminé par des facteurs génétiques. Une section pharmacologie est apparue - pharmacogénétique, dont l'une des tâches est d'étudier la pathologie des enzymes du métabolisme des médicaments. Les modifications de l’activité enzymatique sont souvent le résultat d’une mutation du gène qui contrôle la synthèse de l’enzyme. La violation de la structure et de la fonction de l'enzyme est appelée enzymopathie (enzymopathie). Avec les enzymopathies, l'activité enzymatique peut être augmentée, auquel cas le processus de métabolisme des substances médicinales est accéléré et leur effet est réduit. À l'inverse, l'activité des enzymes peut être réduite, ce qui entraînera la destruction des substances médicinales plus lentement et leur effet augmentera jusqu'à l'apparition d'effets toxiques. Les caractéristiques de l'action des substances médicinales chez les personnes présentant une activité enzymatique génétiquement modifiée sont présentées dans le tableau. 1.2.

Tableau 1.2. Réactions particulières du corps aux médicaments dues à un déficit génétique de certaines enzymes

Carence enzymatique	Réactions spéciales	Substances médicinales	Répartition de la population
Glucose-6-phosphate déshydrogénase des érythrocytes	Hémolyse des érythrocytes due à la formation de quinone. L'anémie hémolytique	Quinine, quinidine, sulfamides, acide acétylsalicylique, chloramphénicol	Pays tropicaux et subtropicaux ; jusqu'à 100 millions de personnes
N-acétyltransférase hépatique	Effets indésirables plus fréquents dus à une acétylation lente des substances	Isoniazide, sulfamides, procaïnamide	Caucasiens (jusqu'à 50%)
Catalase	Aucun effet en raison de la lente formation d'oxygène atomique	Peroxyde d'hydrogène	Au Japon, en Suisse (jusqu'à 1%)
Pseudocholinestérase plasmatique	Relaxation à long terme des muscles squelettiques (6 à 8 heures au lieu de 5 à 7 minutes) due à une hydrolyse lente de la substance	Succinylcholine (dityline)	Caucasiens (0,04%), Esquimaux (1%)

^ 1.5. ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS DU CORPS

Les médicaments et leurs métabolites sont excrétés (excrétés) du corps principalement par l'urine (excrétion rénale), ainsi que par la bile dans la lumière intestinale.

Excrétion rénale. L'excrétion des médicaments et de leurs métabolites par les reins se fait par trois processus principaux : la filtration glomérulaire, la sécrétion active dans les tubules proximaux et la réabsorption tubulaire.

Filtration glomérulaire. Les médicaments dissous dans le plasma sanguin (à l'exception des substances associées aux protéines plasmatiques et aux composés de haut poids moléculaire) sont filtrés sous pression hydrostatique à travers les espaces intercellulaires de l'endothélium des capillaires des glomérules rénaux et pénètrent dans la lumière des tubules. Si ces substances ne sont pas réabsorbées par les tubules rénaux, elles sont excrétées dans les urines.

Sécrétion active. Par sécrétion active, la plupart des substances excrétées par les reins sont libérées dans la lumière des tubules. Les substances sont sécrétées dans les tubules proximaux à l'aide de systèmes de transport spéciaux selon un gradient de concentration (ce processus nécessite de l'énergie). Il y a des séparés systèmes de transport pour les acides organiques (pénicillines, salicylates, sulfamides, diurétiques thiazidiques, furosémide, etc.) et les bases organiques (morphine, quinine, dopamine, sérotonine, amiloride et plusieurs autres substances). Au cours du processus d'excrétion, les acides organiques (ainsi que les bases organiques) peuvent se déplacer de manière compétitive de leur connexion avec les protéines de transport, ce qui réduit l'excrétion de la substance déplacée.

Réabsorption (réabsorption). Les médicaments sont réabsorbés à travers les membranes des tubules rénaux par diffusion passive selon un gradient de concentration. Ainsi, les composés lipophiles non polaires sont réabsorbés car ils pénètrent facilement dans les membranes des cellules épithéliales des tubules rénaux. Les substances polaires hydrophiles (y compris les composés ionisés) ne sont pratiquement pas réabsorbées et sont excrétées par l'organisme. Ainsi, l'excrétion par les reins d'acides faibles et de bases faibles est directement proportionnelle au degré de leur ionisation et dépend donc largement du pH de l'urine.

/La réaction acide de l'urine favorise l'excrétion des bases faibles (par exemple, les alcaloïdes de la nicotine, l'atropine, la quinine) et empêche l'excrétion des acides faibles (barbituriques, acide acétylsalicylique). Pour accélérer l'excrétion des bases faibles par les reins, la réaction urinaire doit être modifiée V côté acide (pH urinaire plus faible). Le chlorure d'ammonium est généralement prescrit dans de tels cas. À l'inverse, s'il est nécessaire d'augmenter l'excrétion d'acides faibles, du bicarbonate de sodium et d'autres composés sont prescrits qui déplacent la réaction urinaire vers le côté alcalin (augmentent le pH de l'urine). L'administration intraveineuse de bicarbonate de sodium, notamment, est utilisée pour accélérer l'élimination des barbituriques ou de l'acide acétylsalicylique en cas de surdosage.

La réabsorption de certaines substances endogènes (acides aminés, glucose, acide urique) s'effectue par transport actif.

Excrétion par le tractus gastro-intestinal. De nombreux médicaments (digoxine, tétracyclines, pénicillines, rifampicine, etc.) sont excrétés avec la bile dans la lumière intestinale (sous forme inchangée ou sous forme de métabolites et de conjugués) et sont partiellement excrétés de l'organisme avec les excréments. Cependant, certaines substances peuvent être réabsorbées lors de leur nouveau passage dans le foie.

Excrété avec la bile dans la lumière intestinale, etc. Ce processus cyclique est appelé circulation entérohépatique (intestinale-hépatique). Certaines substances (morphine, chloramphénicol) sont excrétées dans la bile sous forme de conjugués avec l'acide glucuronique (glucuronides), qui sont hydrolysées dans l'intestin pour former substances actives qui sont à nouveau réabsorbés. Ainsi, la circulation entérohépatique contribue à prolonger l’action des médicaments. Certains médicaments sont mal absorbés par le tractus gastro-intestinal et sont complètement éliminés de l'organisme par les intestins. Ces substances sont principalement utilisées pour le traitement ou la prévention des infections intestinales et de la dysbiose (néomycine, nystatine).

Des substances gazeuses et volatiles sont libérées par les poumons. De cette façon, les médicaments destinés à l'anesthésie par inhalation sont éliminés. Certaines substances peuvent être sécrétées par les glandes sudoripares et salivaires (pénicillines, iodures), les glandes de l'estomac (quinine) et des intestins (acides organiques faibles), les glandes lacrymales (rifampicine), les glandes mammaires pendant l'allaitement (hypnotiques, alcool éthylique, nicotine, etc. .). Pendant l’alimentation, les substances médicinales sécrétées par les glandes mammaires peuvent pénétrer dans le corps du bébé avec le lait. Par conséquent, il est contre-indiqué pour les mères qui allaitent d'utiliser des médicaments (cytostatiques, analgésiques narcotiques, chloramphénicol a, isoniazide, diazépam, antithyroïdiens, etc.), qui peuvent provoquer de graves troubles du développement et nuire à l'enfant.

Pour caractériser l'ensemble des processus à la suite desquels la substance médicamenteuse active est éliminée de l'organisme, le concept est introduit élimination, qui combine deux processus : la biotransformation et l'excrétion. Quantitativement, le processus d'élimination est caractérisé par un certain nombre de paramètres pharmacocinétiques (voir rubrique « Modélisation mathématique des processus pharmacocinétiques »).

^ 1.6. MODÉLISATION MATHÉMATIQUE DES PROCÉDÉS PHARMACOCINÉTIQUES

L'ampleur et la durée de l'effet pharmacologique sont largement déterminées par la concentration de la substance médicamenteuse (médicament) dans les organes ou tissus où elle exerce son effet. Par conséquent, il est très important de maintenir une certaine concentration (thérapeutique) du médicament sur le site de son action. Cependant, dans
Dans la plupart des cas, la concentration d'une substance dans les tissus peut être déterminée de manière pratique.
impossible, par conséquent, des études pharmacocinétiques déterminent le
concentrations de médicaments dans le plasma sanguin, qui pour la plupart des substances sont en corrélation avec
leurs concentrations dans les organes cibles.

En raison de l'absorption, de la distribution, du dépôt et de l'élimination (biotransformation et excrétion) du médicament, sa concentration dans le plasma sanguin change. Ces changements peuvent être reflétés graphiquement. Pour ce faire, la concentration de la substance médicamenteuse est mesurée dans le plasma sanguin immédiatement et à certains intervalles après son administration et, sur la base des données obtenues, une courbe d'évolution de la concentration du médicament au fil du temps, ou courbe dite pharmacocinétique, est construit (Fig. 1.6).

Afin de quantifier l'influence des processus d'absorption, de la répartition des dépôts et de l'élimination sur la concentration des médicaments dans le sang, des modèles mathématiques pharmacocinétiques sont utilisés. Il existe des modèles pharmacocinétiques à chambre unique, à chambre double et à chambres multiples.

Temps

• 
  administration intraveineuse
• 
  administration orale (per os)

Riz. 1.6. Modifications de la concentration du médicament au fil du temps lors de l'administration intraveineuse et extravasculaire.

Dans le modèle à chambre unique, l’organisme est classiquement représenté comme une chambre remplie de liquide. La substance peut pénétrer dans la chambre progressivement, comme lors d'une administration orale (ou par d'autres voies extravasculaires), ou instantanément, comme lors d'une administration intraveineuse rapide (Fig. 1.7).

Une fois qu'une substance entre dans la chambre en quantité D, elle est distribuée instantanément et uniformément et occupe le volume de la chambre, tandis que la concentration de la substance créée dans la chambre est désignée comme concentration initiale - C 0. Le volume de distribution de la substance dans la chambre est V d (volume de distribution) = D/C 0 .

En pratique clinique, on utilise un paramètre appelé volume apparent de distribution(volume apparent de distribution, Vd).

Le volume apparent de distribution est le volume hypothétique de liquide corporel dans lequel le médicament est distribué uniformément et en même temps est à une concentration égale à la concentration de cette substance dans le plasma sanguin (C). En conséquence, le volume apparent de distribution V d = Q/C où Q est la quantité de substance présente dans le corps à la concentration plasmatique sanguine C.

Si nous supposons que la substance après administration intraveineuse à une dose D est distribuée instantanément et uniformément dans le corps, alors le volume apparent de distribution est V d = D/C 0, où C 0 est la concentration initiale de la substance dans le sang. plasma.

Le volume apparent de distribution permet de juger du rapport dans lequel la substance est répartie entre les fluides corporels (plasma sanguin, liquides interstitiels, intracellulaires). Ainsi, si la valeur de V d d'une substance est approximativement égale à 3 l (volume plasmatique moyen

sang), cela signifie que cette substance se trouve majoritairement dans le plasma sanguin. Ce volume de distribution est typique des composés de gros poids moléculaire qui ne pénètrent pratiquement pas dans les cellules sanguines et à travers l'endothélium vasculaire (ne dépassent pas le lit vasculaire), par exemple pour l'héparine (V d - environ 4 l).

Si V d est égal à 15 l (somme des volumes moyens de plasma sanguin et de liquide interstitiel), la substance se retrouve majoritairement dans le plasma sanguin et le liquide interstitiel (dans le liquide extracellulaire), c'est-à-dire ne pénètre pas dans les cellules. Il s’agit probablement d’un composé hydrophile qui ne traverse pas les membranes cellulaires. Ces substances comprennent les antibiotiques aminosides (gentamicine, tobramycine). Par conséquent, ces antibiotiques n’ont pratiquement aucun effet sur les micro-organismes situés à l’intérieur des cellules, c’est-à-dire efficace contre les infections intracellulaires.

Certaines substances médicinales ont un volume de distribution d'environ 40 litres (le volume moyen de tous les fluides corporels). Cela signifie qu'ils se trouvent dans les fluides extracellulaires et intracellulaires du corps, c'est-à-dire pénétrer les membranes cellulaires. C’est essentiellement ainsi que les composés lipophiles non polaires sont distribués dans le corps.

Si la valeur Vd d'une substance médicamenteuse dépasse considérablement le volume des fluides corporels, cette substance se dépose très probablement dans les tissus périphériques et sa concentration dans le plasma sanguin est extrêmement faible. Des valeurs élevées du volume de distribution sont caractéristiques des antidépresseurs tricycliques imipramine et amitriptyline (V d - environ 1 600 l). Ces médicaments ne peuvent pas être efficacement éliminés de l’organisme par hémodialyse.

Après répartition instantanée et uniforme de la substance dans le volume de la chambre et atteinte de la concentration C 0, la concentration de la substance dans la chambre diminue progressivement avec la participation de deux processus - la biotransformation et l'excrétion (voir Fig. 1.7). Ces deux processus sont combinés par le terme élimination.

Pour la plupart des médicaments, le taux d’élimination dépend de la concentration de la substance (plus la concentration de la substance est faible, plus le taux d’élimination est faible). Dans ce cas, la courbe d'évolution de la concentration d'une substance au fil du temps a un caractère exponentiel (Fig. 1.8). Cette élimination correspond à une cinétique du 1er ordre (par unité de temps, une certaine part substances^.

Les principaux paramètres caractérisant le processus d'élimination sont taux d'élimination constant(k el , k e) et demi-vie(t 1/2).

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La constante du taux d'élimination de 1er ordre montre quelle partie de la substance est éliminée du corps par unité de temps (dimension min -1, h -1). Par exemple, si le k eI d'une substance administrée par voie intraveineuse à une dose de 100 mg est de 0,1 h~", alors après 1 heure, la quantité de substance dans le sang sera égale à 90 mg, et après 2 heures - 81 mg, etc. .

Peu de médicaments (éthanol, phénytoïne) sont éliminés selon une cinétique d'ordre zéro. Le taux d'une telle élimination ne dépend pas de la concentration de la substance et est une valeur constante, c'est-à-dire éliminé par unité de temps une certaine quantité de substances (par exemple, 10 g d'éthanol pur sont éliminés en 1 heure). Cela est dû au fait qu'à des concentrations thérapeutiques de ces substances dans le sang, les enzymes qui métabolisent ces substances deviennent saturées. Par conséquent, à mesure que la concentration de ces substances dans le sang augmente, le taux de leur élimination n’augmente pas.

La période de demi-élimination (t I /2, demi-vie) est le temps pendant lequel la concentration d'une substance dans le plasma sanguin diminue de 50 % (Fig. 1.9). Pour la plupart des médicaments (pour ceux dont l'élimination obéit à une cinétique de premier ordre), la demi-vie du médicament est constante dans certaines limites et ne dépend pas de la dose du médicament. Par conséquent, si au cours d'une période de demi-élimination 50 % d'un médicament administré par voie intraveineuse est éliminé du plasma sanguin, alors en 2 périodes - 75 % et en 3,3 périodes - 90 % (ce paramètre est utilisé pour sélectionner les intervalles entre les administrations de la substance nécessaire pour maintenir ses concentrations sanguines constantes).

La demi-vie d'élimination est liée à la constante du taux d'élimination par la relation suivante :

T 1/2 = ln2/k eI = 0,693/k él.

Si immédiatement après l'administration intraveineuse d'une substance, sa concentration dans le plasma sanguin est mesurée par intervalles courts temps, nous pouvons alors obtenir un changement en deux phases de la concentration de la substance dans le sang (voir Fig. 1.11).

Le même type de courbe peut être obtenu en utilisant un modèle pharmacocinétique à deux chambres (Fig. 1.10). Dans ce modèle, l’organisme est représenté comme deux chambres communiquant entre elles. L'une des chambres de ce modèle est dite centrale et représente le plasma sanguin et les organes bien perfusés (cœur, foie, reins, poumons), et l'autre, dite périphérique, représente

tissus mal perfusés (peau, tissu adipeux, musculaire). La substance est introduite dans la chambre centrale, où elle est distribuée instantanément et uniformément et d'où elle pénètre ensuite dans la chambre périphérique. Cette période est appelée phase de distribution, ou phase α. Ensuite, la substance est redistribuée de la chambre périphérique vers la chambre centrale et en est éliminée par élimination. Cette phase (phase d'élimination) est appelée phase β. La phase α est caractérisée par un paramètre appelé période de demi-distribution - t 1/2(X, et la caractéristique de la phase β est la période de demi-élimination elle-même, désignée par t 1/2 g (Fig. 1.11 ). La période de demi-distribution est généralement inférieure à la période de demi-élimination , car la substance est distribuée de la chambre centrale vers la chambre périphérique plus rapidement qu'elle n'est éliminée.

La clairance est un paramètre pharmacocinétique qui caractérise la vitesse à laquelle l'organisme libère un médicament.

Étant donné que l'organisme est libéré des médicaments par les processus de biotransformation (métabolisme) et d'excrétion, une distinction est faite entre la clairance métabolique et la clairance excrétrice. La clairance métabolique (Cl met) et la clairance excrétrice (C excg) s'additionnent à la clairance systémique (totale) (Cl t, clairance totale) :

Cl met + C excr = Cl t

La clairance systémique est numériquement égale au volume de distribution libéré par la substance par unité de temps (dimension - volume par unité de temps, par exemple, ml/min, l/h, en tenant parfois compte du poids corporel, par exemple, ml/ kg/min) :

CL t = V ré k el

Les valeurs de clairance sont directement proportionnelles au taux d'élimination de la substance et inversement proportionnelles à sa concentration dans le liquide biologique (sang, plasma sanguin, sérum) :

Où C est la concentration de la substance.

Selon les voies d'élimination du médicament, il existe une clairance rénale (C1 hep), une clairance hépatique (Cl hep), ainsi qu'une clairance réalisée par d'autres organes (poumons, glandes salivaires, sudoripares et mammaires, métabolisme extrahépatique). Les composants les plus importants de la clairance systémique sont la clairance rénale et hépatique.

La clairance rénale est numériquement égale au volume de plasma sanguin libéré par les médicaments par unité de temps et dépend de l'intensité des processus de filtration glomérulaire, de sécrétion tubulaire et de réabsorption. La clairance rénale peut être déterminée à une concentration constante de la substance dans le plasma sanguin :

Où C u est la concentration de la substance dans l'urine, C est la concentration de la substance dans le plasma sanguin et V u est le taux de production d'urine.

La clairance hépatique dépend des processus de biotransformation du médicament et de l'excrétion du médicament inchangé avec la bile. Les valeurs de clairance rénale et hépatique doivent être prises en compte lors de la prescription de médicaments aux patients présentant respectivement une insuffisance rénale ou hépatique.

^ Optimisation du dosage des médicaments

Pour obtenir l'effet thérapeutique optimal d'un médicament, il est nécessaire de maintenir constamment sa concentration thérapeutique dans le sang. Un niveau constamment maintenu d'une substance dans le plasma sanguin est désigné comme concentration à l'état d'équilibre(C ss, C en régime permanent). La concentration stationnaire s'établit lorsqu'un équilibre est atteint entre le processus d'entrée d'une substance dans la circulation systémique et le processus de son élimination (lorsque le taux d'entrée est égal au taux d'élimination). La plupart d'une manière simple l'obtention d'une concentration stationnaire est une administration intraveineuse goutte à goutte (Fig. 1.12). En cas d'administration intraveineuse goutte à goutte, la valeur de C ss dépend du débit d'administration de la substance, qui peut être déterminé par la formule D/T = C CI.

Le médicament doit être administré à un rythme permettant de maintenir sa concentration thérapeutique dans le sang. Il existe toute une gamme de concentrations thérapeutiques (Fig. 1.13). La limite inférieure de cette plage est la concentration minimale efficace (C™ p, en dessous de cette concentration la substance n'a aucun effet action requise), la limite supérieure est la concentration maximale sûre (C™\ au-dessus de laquelle se situe la zone de concentrations toxiques). Habituellement, la concentration moyenne de cette plage est maintenue, c'est-à-dire la concentration thérapeutique moyenne d'une substance dans le sang. Les valeurs des concentrations thérapeutiques moyennes des substances médicamenteuses sont données dans la littérature de référence.

Le temps nécessaire pour atteindre une concentration thérapeutique d’équilibre d’une substance dans le sang dépend de sa demi-vie. Après une période de demi-élimination, 50 % sont atteints, après 2 périodes de demi-élimination - 75 % et après 3,3 périodes - 90 % du niveau d'équilibre de la substance dans le sang. Par conséquent, s'il est nécessaire d'obtenir un effet thérapeutique rapide, en particulier si la substance a une demi-vie suffisamment longue, une dose de charge importante du médicament est d'abord administrée (pour atteindre une concentration thérapeutique à l'état d'équilibre), puis la substance est perfusé à un certain débit pour maintenir une concentration à l’état d’équilibre. Cependant, le plus souvent, les substances sont prescrites en doses séparées à certains intervalles (les substances sont le plus souvent prescrites par voie orale). Dans de tels cas, la concentration de la substance dans le sang ne reste pas constante, mais change par rapport au niveau stationnaire, et ces fluctuations ne doivent pas dépasser la plage des concentrations thérapeutiques. Par conséquent, après avoir prescrit une dose de charge, qui garantit l'obtention rapide d'une concentration thérapeutique à l'état d'équilibre, des doses d'entretien plus faibles sont administrées, qui ne devraient fournir que de petites fluctuations de la concentration de la substance dans le sang par rapport à son niveau thérapeutique à l'état d'équilibre ( Fig.1.14). La dose de charge et d'entretien d'un médicament pour chaque patient spécifique peut être calculée à l'aide de formules utilisant les paramètres pharmacocinétiques présentés dans cette section : volume de distribution, demi-vie, etc. Lors de l'administration de substances par voie orale, le degré d'absorption du médicament de le tractus gastro-intestinal, qui est caractérisé par des paramètres tels que biodisponibilité(partie de la dose administrée d'une substance qui atteint la circulation sanguine systémique sous forme inchangée).

La biodisponibilité des substances administrées par voie orale dépend de nombreux facteurs (voir page 33) et est déterminée comme suit. La substance est administrée au patient par voie interne

Il est mesuré régulièrement et sa concentration dans le sang est mesurée à certains intervalles. Sur la base des données obtenues, une courbe d'évolution de la concentration de la substance au fil du temps est tracée lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse. Ensuite, cette substance est administrée par voie orale au même patient à la même dose et sa concentration dans le sang est déterminée à certains intervalles de temps. Sur la base des résultats de mesure, une courbe d'évolution de la concentration d'une substance au fil du temps lorsqu'elle est administrée par voie orale est construite (Fig. 1.15).

Ensuite, l'aire sous les courbes concentration-temps (AUC, Area Under the Curve) est mesurée. La biodisponibilité d'une substance est déterminée par la formule :

Où F est la biodisponibilité (Fraction) ; AUC - aire sous la courbe concentration-temps (Area Under the Curve).